AD
Ashley Dumont
Author with expertise in Genomic Studies and Association Analyses
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
8
(63% Open Access)
Cited by:
3,869
h-index:
29
/
i10-index:
37
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Identification of common genetic risk variants for autism spectrum disorder

Jakob Grove et al.Feb 25, 2019
+78
M
J
J
Autism spectrum disorder (ASD) is a highly heritable and heterogeneous group of neurodevelopmental phenotypes diagnosed in more than 1% of children. Common genetic variants contribute substantially to ASD susceptibility, but to date no individual variants have been robustly associated with ASD. With a marked sample-size increase from a unique Danish population resource, we report a genome-wide association meta-analysis of 18,381 individuals with ASD and 27,969 controls that identified five genome-wide-significant loci. Leveraging GWAS results from three phenotypes with significantly overlapping genetic architectures (schizophrenia, major depression, and educational attainment), we identified seven additional loci shared with other traits at equally strict significance levels. Dissecting the polygenic architecture, we found both quantitative and qualitative polygenic heterogeneity across ASD subtypes. These results highlight biological insights, particularly relating to neuronal function and corticogenesis, and establish that GWAS performed at scale will be much more productive in the near term in ASD. A genome-wide-association meta-analysis of 18,381 austim spectrum disorder (ASD) cases and 27,969 controls identifies five risk loci. The authors find quantitative and qualitative polygenic heterogeneity across ASD subtypes.
0
Citation1,858
0
Save
0

Genomic Relationships, Novel Loci, and Pleiotropic Mechanisms across Eight Psychiatric Disorders

Phil Lee et al.Dec 1, 2019
+97
J
J
P
Genetic influences on psychiatric disorders transcend diagnostic boundaries, suggesting substantial pleiotropy of contributing loci. However, the nature and mechanisms of these pleiotropic effects remain unclear. We performed analyses of 232,964 cases and 494,162 controls from genome-wide studies of anorexia nervosa, attention-deficit/hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, bipolar disorder, major depression, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, and Tourette syndrome. Genetic correlation analyses revealed a meaningful structure within the eight disorders, identifying three groups of inter-related disorders. Meta-analysis across these eight disorders detected 109 loci associated with at least two psychiatric disorders, including 23 loci with pleiotropic effects on four or more disorders and 11 loci with antagonistic effects on multiple disorders. The pleiotropic loci are located within genes that show heightened expression in the brain throughout the lifespan, beginning prenatally in the second trimester, and play prominent roles in neurodevelopmental processes. These findings have important implications for psychiatric nosology, drug development, and risk prediction.
0
Citation1,090
0
Save
1

Shared molecular neuropathology across major psychiatric disorders parallels polygenic overlap

Michael Gandal et al.Feb 9, 2018
+83
N
J
M
Genes overlap across psychiatric disease Many genome-wide studies have examined genes associated with a range of neuropsychiatric disorders. However, the degree to which the genetic underpinnings of these diseases differ or overlap is unknown. Gandal et al. performed meta-analyses of transcriptomic studies covering five major psychiatric disorders and compared cases and controls to identify coexpressed gene modules. From this, they found that some psychiatric disorders share global gene expression patterns. This overlap in polygenic traits in neuropsychiatric disorders may allow for better diagnosis and treatment. Science , this issue p. 693
1
Citation920
0
Save
1

Quorum-sensingagrsystem ofStaphylococcus aureusprimes gene expression for protection from lethal oxidative stress

Magdalena Podkowik et al.Jun 8, 2023
+23
A
G
M
Abstract The agr quorum-sensing system links Staphylococcus aureus metabolism to virulence, in part by increasing bacterial survival during exposure to lethal concentrations of H 2 O 2 , a crucial host defense against S. aureus . We now report that protection by agr surprisingly extends beyond post-exponential growth to the exit from stationary phase when the agr system is no longer turned on. Thus, agr can be considered a constitutive protective factor. Deletion of agr increased both respiration and aerobic fermentation but decreased ATP levels and growth, suggesting that Δ agr cells assume a hyperactive metabolic state in response to reduced metabolic efficiency. As expected from increased respiratory gene expression, reactive oxygen species (ROS) accumulated more in the agr mutant than in wild-type cells, thereby explaining elevated susceptibility of Δ agr strains to lethal H 2 O 2 doses. Increased survival of wild-type agr cells during H 2 O 2 exposure required sodA , which detoxifies superoxide. Additionally, pretreatment of S. aureus with respiration-reducing menadione protected Δ agr cells from killing by H 2 O 2 . Thus, genetic deletion and pharmacologic experiments indicate that agr helps control endogenous ROS, thereby providing resilience against exogenous ROS. The long-lived “memory” of agr -mediated protection, which is uncoupled from agr activation kinetics, increased hematogenous dissemination to certain tissues during sepsis in ROS-producing, wild-type mice but not ROS-deficient (Nox2 −/− ) mice. These results demonstrate the importance of protection that anticipates impending ROS-mediated immune attack. The ubiquity of quorum sensing suggests that it protects many bacterial species from oxidative damage.
1
Citation1
0
Save
0

Genomewide association study identifies 30 loci associated with bipolar disorder

Eli Stahl et al.Aug 7, 2017
+274
A
G
E
Bipolar disorder is a highly heritable psychiatric disorder that features episodes of mania and depression. We performed the largest genome-wide association study to date, including 20,352 cases and 31,358 controls of European descent, with follow-up analysis of 822 sentinel variants at loci with P<1x10-4 in an independent sample of 9,412 cases and 137,760 controls. In the combined analysis, 30 loci reached genome-wide significant evidence for association, of which 20 were novel. These significant loci contain genes encoding ion channels and neurotransmitter transporters (CACNA1C, GRIN2A, SCN2A, SLC4A1), synaptic components (RIMS1, ANK3), immune and energy metabolism components. Bipolar disorder type I (depressive and manic episodes; ~73% of our cases) is strongly genetically correlated with schizophrenia whereas bipolar disorder type II (depressive and hypomanic episodes; ~17% of our cases) is more strongly correlated with major depressive disorder. These findings address key clinical questions and provide potential new biological mechanisms for bipolar disorder.
0

Discovery Of The First Genome-Wide Significant Risk Loci For ADHD

Ditte Demontis et al.Jun 3, 2017
+76
K
M
D
Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is a highly heritable childhood behavioral disorder affecting 5% of school-age children and 2.5% of adults. Common genetic variants contribute substantially to ADHD susceptibility, but no individual variants have been robustly associated with ADHD. We report a genome-wide association meta-analysis of 20,183 ADHD cases and 35,191 controls that identifies variants surpassing genome-wide significance in 12 independent loci, revealing new and important information on the underlying biology of ADHD. Associations are enriched in evolutionarily constrained genomic regions and loss-of-function intolerant genes, as well as around brain-expressed regulatory marks. These findings, based on clinical interviews and/or medical records are supported by additional analyses of a self-reported ADHD sample and a study of quantitative measures of ADHD symptoms in the population. Meta-analyzing these data with our primary scan yielded a total of 16 genome-wide significant loci. The results support the hypothesis that clinical diagnosis of ADHD is an extreme expression of one or more continuous heritable traits.
0

Microbiota and metabolic adaptation shapeStaphylococcus aureusvirulence and antimicrobial resistance during intestinal colonization

Chunyi Zhou et al.May 11, 2024
+17
A
M
C
ABSTRACT Depletion of microbiota increases susceptibility to gastrointestinal colonization and subsequent infection by opportunistic pathogens such as methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). How the absence of gut microbiota impacts the evolution of MRSA is unknown. The present report used germ-free mice to investigate the evolutionary dynamics of MRSA in the absence of gut microbiota. Through genomic analyses and competition assays, we found that MRSA adapts to the microbiota-free gut through sequential genetic mutations and structural changes that enhance fitness. Initially, these adaptations increase carbohydrate transport; subsequently, evolutionary pathways largely diverge to enhance either arginine metabolism or cell wall biosynthesis. Increased fitness in arginine pathway mutants depended on arginine catabolic genes, especially nos and arcC , which promote microaerobic respiration and ATP generation, respectively. Thus, arginine adaptation likely improves redox balance and energy production in the oxygen-limited gut environment. Findings were supported by human gut metagenomic analyses, which suggest the influence of arginine metabolism on colonization. Surprisingly, these adaptive genetic changes often reduced MRSA’s antimicrobial resistance and virulence. Furthermore, resistance mutation, typically associated with decreased virulence, also reduced colonization fitness, indicating evolutionary trade-offs among these traits. The presence of normal microbiota inhibited these adaptations, preserving MRSA’s wild-type characteristics that effectively balance virulence, resistance, and colonization fitness. The results highlight the protective role of gut microbiota in preserving a balance of key MRSA traits for long-term ecological success in commensal populations, underscoring the potential consequences on MRSA’s survival and fitness during and after host hospitalization and antimicrobial treatment. Importance The fitness of MRSA depends on its ability to colonize. A key, underappreciated observation is that gut colonization frequently serves as the site for MRSA infections, especially among vulnerable groups such as children and hospitalized adults. By evolving MRSA strains in germ-free mice, we identify molecular mechanisms underlying how MRSA exploits a depletion in host microbiota to enhance gut colonization fitness. This work points to bacterial colonization factors that may be targetable. Our findings indicate that adaptive changes in MRSA often reduce its antimicrobial resistance and virulence, and are suppressed by the presence of native commensal bacteria. This work helps explain the ecology of pathoadaptive variants that thrive in hospital settings but falter under colonization conditions in healthy hosts. Additionally, it illustrates the potential adverse effects of prolonged, broad-spectrum empirical antimicrobial therapy and adds a new type of weight to calls for microbiota transplantation to reduce colonization by antimicrobial-resistant pathogens.
0

Schizophrenia risk conferred by protein-coding de novo mutations

Daniel Howrigan et al.Dec 13, 2018
+23
W
S
D
Protein-coding de novo mutations (DNMs) in the form of single nucleotide changes and short insertions/deletions are significant genetic risk factors for autism, intellectual disability, developmental delay, and epileptic encephalopathy. In contrast, the burden of DNMs has thus far only had a modest documented impact on schizophrenia (SCZ) risk. Here, we analyze whole-exome sequence from 1,695 SCZ affected parent-offspring trios from Taiwan along with DNMs from 1,077 published SCZ trios to better understand the contribution of coding DNMs to SCZ risk. Among 2,772 SCZ affected probands, the increased burden of DNMs is modest. Gene set analyses show that the modest increase in risk from DNMs in SCZ probands is concentrated in genes that are either highly brain expressed, under strong evolutionary constraint, and/or overlap with genes identified as DNM risk factors in other neurodevelopmental disorders. No single gene meets the criteria for genome-wide significance, but we identify 16 genes that are recurrently hit by a protein-truncating DNM, which is a 3.15-fold higher rate than mutation model expectation of 5.1 genes (permuted 95% CI=1-10 genes, permuted p=3e-5). Overall, DNMs explain only a small fraction of SCZ risk, and this risk is polygenic in nature suggesting that coding variation across many different genes will be a risk factor for SCZ in the population.