Autism spectrum disorder (ASD) is a highly heritable and heterogeneous group of neurodevelopmental phenotypes diagnosed in more than 1% of children. Common genetic variants contribute substantially to ASD susceptibility, but to date no individual variants have been robustly associated with ASD. With a marked sample-size increase from a unique Danish population resource, we report a genome-wide association meta-analysis of 18,381 individuals with ASD and 27,969 controls that identified five genome-wide-significant loci. Leveraging GWAS results from three phenotypes with significantly overlapping genetic architectures (schizophrenia, major depression, and educational attainment), we identified seven additional loci shared with other traits at equally strict significance levels. Dissecting the polygenic architecture, we found both quantitative and qualitative polygenic heterogeneity across ASD subtypes. These results highlight biological insights, particularly relating to neuronal function and corticogenesis, and establish that GWAS performed at scale will be much more productive in the near term in ASD. A genome-wide-association meta-analysis of 18,381 austim spectrum disorder (ASD) cases and 27,969 controls identifies five risk loci. The authors find quantitative and qualitative polygenic heterogeneity across ASD subtypes.

Introductory paragraph Cannabis is the most frequently used illicit psychoactive substance worldwide 1 . Life time use has been reported among 35-40% of adults in Denmark 2 and the United States 3 . Cannabis use is increasing in the population 4–6 and among users around 9% become dependent 7 . The genetic risk component is high with heritability estimates of 51 8 –70% 9 . Here we report the first genome-wide significant risk locus for cannabis use disorder (CUD, P=9.31×10 −12 ) that replicates in an independent population (P replication =3.27×10 −3 , P metaanalysis =9.09×10 −12 ). The finding is based on a genome-wide association study (GWAS) of 2,387 cases and 48,985 controls followed by replication in 5,501 cases and 301,041 controls. The index SNP (rs56372821) is a strong eQTL for CHRNA2 and analyses of the genetic regulated gene expressions identified significant association of CHRNA2 expression in cerebellum with CUD. This indicates a potential therapeutic use in CUD of compounds with agonistic effect on the neuronal acetylcholine receptor alpha-2 subunit encoded by CHRNA2 . At the polygenic level analyses revealed a significant decrease in the risk of CUD with increased load of variants associated with cognitive performance.

Autism spectrum disorder (ASD) is a highly heritable and heterogeneous group of neurodevelopmental phenotypes diagnosed in more than 1% of children. Common genetic variants contribute substantially to ASD susceptibility, but to date no individual variants have been robustly associated with ASD. With a marked sample size increase from a unique Danish population resource, we report a genome-wide association meta-analysis of 18,381 ASD cases and 27,969 controls that identifies five genome-wide significant loci. Leveraging GWAS results from three phenotypes with significantly overlapping genetic architectures (schizophrenia, major depression, and educational attainment), seven additional loci shared with other traits are identified at equally strict significance levels. Dissecting the polygenic architecture we find both quantitative and qualitative polygenic heterogeneity across ASD subtypes, in contrast to what is typically seen in other complex disorders. These results highlight biological insights, particularly relating to neuronal function and corticogenesis and establish that GWAS performed at scale will be much more productive in the near term in ASD, just as it has been in a broad range of important psychiatric and diverse medical phenotypes.

Abstract Motivation With the increasing availability of genome-wide genetic data, methods to combine genetic variables with other sources of data in statistical models are required. This paper introduces quantitative genetic scoring (QGS), a dimensionality reduction method to create quantitative genetic variables representing arbitrary genetic regions. Methods QGS is defined as the sum of absolute differences in the genetic sequence between a subject and a reference population. QGS properties such as distribution and sensitivity to region size were examined, and QGS was tested in six different existing genomic data sets of various sizes and various phenotypes. Results QGS can reduce genetic information by >98% yet explain phenotypic variance at low, medium, and high level of granularity. Associations based on QGS are independent of both size and linkage disequilibrium structure of the underlying region. In combination with stability selection, QGS finds significant results where a traditional genome-wide association approaches struggle. In conclusion, QGS preserves phenotypically significant genetic variance while reducing dimensionality, allowing researchers to include quantitative genetic information in any type of statistical analysis. Availability https://github.com/machine2learn/QGS Contact gido.schoenmacker@radboudumc.nl Supplemental information Supplemental data are available online.

Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is a highly heritable childhood behavioral disorder affecting 5% of school-age children and 2.5% of adults. Common genetic variants contribute substantially to ADHD susceptibility, but no individual variants have been robustly associated with ADHD. We report a genome-wide association meta-analysis of 20,183 ADHD cases and 35,191 controls that identifies variants surpassing genome-wide significance in 12 independent loci, revealing new and important information on the underlying biology of ADHD. Associations are enriched in evolutionarily constrained genomic regions and loss-of-function intolerant genes, as well as around brain-expressed regulatory marks. These findings, based on clinical interviews and/or medical records are supported by additional analyses of a self-reported ADHD sample and a study of quantitative measures of ADHD symptoms in the population. Meta-analyzing these data with our primary scan yielded a total of 16 genome-wide significant loci. The results support the hypothesis that clinical diagnosis of ADHD is an extreme expression of one or more continuous heritable traits.

Using the Continuous Parameter Estimation Method (CPEM), a large genotyped sample of the population of Wisconsin, USA (the Wisconsin Longitudinal Study, N=8,509) is examined for evidence of the Scarr-Rowe effect, an adverse gene x environment (GxE) interaction that reduces the heritability of IQ among those with low socioeconomic status. This method allows the differential expressivity of polygenic scores predictive of both educational attainment and IQ (EA3) on the phenotype of IQ to be operationalized throughout the full range of these variables. Utilizing a parental SES factor-weighted composite as a measure of childhood SES, evidence for the Scarr-Rowe effect was found, i.e. the genetic expressivity of EA3 on IQ increased with increasing parental SES (β=.064, p=3.82x10-9, df=8508). The effect was found for both the male and female samples separately (β(males)=.051, p=.002, df=4062; β(females)=.076, p=1.76x10-7, df=4445) there were no significant sex differences in the effect magnitudes, however. The effects were furthermore robust to removing outlying values of parental SES.

The schizophrenia and bipolar disorder associated gene, BRD1, encodes a scaffold protein that in complex with epigenetic modifiers regulate gene sets enriched for psychiatric disorder risk. Preclinical evidence from male Brd1+/- mice has previously implicated BRD1 with phenotypes of translational relevance to schizophrenia. Here we describe the phenotype of female Brd1+/- mice and report attenuated dendritic architecture and monoaminergic dysregulation accompanied by sex-specific changes in affective behaviors. In accordance, global gene expression profiling reveals regional dysregulation of gene sets enriched with major depressive disorder and schizophrenia risk in female and male Brd1+/- mice, respectively. Independent of sex, however, differentially expressed genes cluster in common functional pathways associated with psychiatric disorders, including mitochondrial dysfunction and oxidative phosphorylation as well as G-protein coupled-, and nuclear receptor mediated signaling. Accordingly, we provide in vitro evidence that BRD1 modulates the transcriptional drive of a subset of nuclear receptors (e.g. the vitamin D and glucocorticoid receptors). Moreover, we demonstrate enrichment of psychiatric disorder risk in the target genes of nuclear receptors, sex-biased expression of several nuclear receptor genes in the adult brain of Brd1+/- mice, and that sex-biased genes in general are enriched with nuclear receptor genes particularly at the earliest developmental stage of the human brain. Overall, our data suggests that the spatio-temporal interaction between BRD1 and subsets of nuclear receptors in the brain is sex-biased and that hampered BRD1 mediated regulation of target genes governed by certain nuclear receptors may significantly contribute to sex differences in psychopathology.