Genetic influences on psychiatric disorders transcend diagnostic boundaries, suggesting substantial pleiotropy of contributing loci. However, the nature and mechanisms of these pleiotropic effects remain unclear. We performed analyses of 232,964 cases and 494,162 controls from genome-wide studies of anorexia nervosa, attention-deficit/hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, bipolar disorder, major depression, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, and Tourette syndrome. Genetic correlation analyses revealed a meaningful structure within the eight disorders, identifying three groups of inter-related disorders. Meta-analysis across these eight disorders detected 109 loci associated with at least two psychiatric disorders, including 23 loci with pleiotropic effects on four or more disorders and 11 loci with antagonistic effects on multiple disorders. The pleiotropic loci are located within genes that show heightened expression in the brain throughout the lifespan, beginning prenatally in the second trimester, and play prominent roles in neurodevelopmental processes. These findings have important implications for psychiatric nosology, drug development, and risk prediction.

The COVID-19 pandemic is having profound mental health consequences for many people. Concerns have been expressed that, at their most extreme, these consequences could manifest as increased suicide rates. We aimed to assess the early effect of the COVID-19 pandemic on suicide rates around the world.We sourced real-time suicide data from countries or areas within countries through a systematic internet search and recourse to our networks and the published literature. Between Sept 1 and Nov 1, 2020, we searched the official websites of these countries' ministries of health, police agencies, and government-run statistics agencies or equivalents, using the translated search terms "suicide" and "cause of death", before broadening the search in an attempt to identify data through other public sources. Data were included from a given country or area if they came from an official government source and were available at a monthly level from at least Jan 1, 2019, to July 31, 2020. Our internet searches were restricted to countries with more than 3 million residents for pragmatic reasons, but we relaxed this rule for countries identified through the literature and our networks. Areas within countries could also be included with populations of less than 3 million. We used an interrupted time-series analysis to model the trend in monthly suicides before COVID-19 (from at least Jan 1, 2019, to March 31, 2020) in each country or area within a country, comparing the expected number of suicides derived from the model with the observed number of suicides in the early months of the pandemic (from April 1 to July 31, 2020, in the primary analysis).We sourced data from 21 countries (16 high-income and five upper-middle-income countries), including whole-country data in ten countries and data for various areas in 11 countries). Rate ratios (RRs) and 95% CIs based on the observed versus expected numbers of suicides showed no evidence of a significant increase in risk of suicide since the pandemic began in any country or area. There was statistical evidence of a decrease in suicide compared with the expected number in 12 countries or areas: New South Wales, Australia (RR 0·81 [95% CI 0·72-0·91]); Alberta, Canada (0·80 [0·68-0·93]); British Columbia, Canada (0·76 [0·66-0·87]); Chile (0·85 [0·78-0·94]); Leipzig, Germany (0·49 [0·32-0·74]); Japan (0·94 [0·91-0·96]); New Zealand (0·79 [0·68-0·91]); South Korea (0·94 [0·92-0·97]); California, USA (0·90 [0·85-0·95]); Illinois (Cook County), USA (0·79 [0·67-0·93]); Texas (four counties), USA (0·82 [0·68-0·98]); and Ecuador (0·74 [0·67-0·82]).This is the first study to examine suicides occurring in the context of the COVID-19 pandemic in multiple countries. In high-income and upper-middle-income countries, suicide numbers have remained largely unchanged or declined in the early months of the pandemic compared with the expected levels based on the pre-pandemic period. We need to remain vigilant and be poised to respond if the situation changes as the longer-term mental health and economic effects of the pandemic unfold.None.

The phenomenon of adult neurogenesis (AN), that is, the generation of functional neurons from neural stem cells in the dentate gyrus of the hippocampus, has attracted remarkable attention, especially as it was shown that this process is also active in the human brain. Based on animal studies, it has been suggested that reduced AN is implicated in the etiopathology of psychiatric disorders, and that stimulation of AN contributes to the mechanism of action of antidepressant therapies. As data from human post-mortem brain are still lacking, we investigated whether the first step of AN, that is, the level of neural stem cell proliferation (NSP; as quantified by Ki-67 immunohistochemistry), is altered in tissue from the Stanley Foundation Neuropathology Consortium comprising brain specimens from patients with bipolar affective disorder, major depression, schizophrenia as well as control subjects (n=15 in each group). The hypothesis was that stem cell proliferation is reduced in affective disorders, and that antidepressant treatment increases NSP. Neither age, brain weight or pH, brain hemisphere investigated nor duration of storage had an effect on NSP. Only in bipolar disorder, post-mortem interval was a significant intervening variable. In disease, onset of the disorder and its duration likewise did not affect NSP. Also, cumulative lifetime dose of fluphenazine was not correlated with NSP, and presence of antidepressant treatment did not result in an increase of NSP. Concerning the different diagnostic entities, reduced amounts of newly formed cells were found in schizophrenia, but not in major depression. Our findings suggest that reduced NSP may contribute to the pathogenesis of schizophrenia, whereas the rate of NSP does not seem to be critical to the etiopathology of affective disorders, nor is it modified by antidepressant drug treatment.

Objective The assessment of response to lithium maintenance treatment in bipolar disorder (BD) is complicated by variable length of treatment, unpredictable clinical course, and often inconsistent compliance. Prospective and retrospective methods of assessment of lithium response have been proposed in the literature. In this study we report the key phenotypic measures of the “Retrospective Criteria of Long-Term Treatment Response in Research Subjects with Bipolar Disorder” scale currently used in the Consortium on Lithium Genetics (ConLiGen) study. Materials and Methods Twenty-nine ConLiGen sites took part in a two-stage case-vignette rating procedure to examine inter-rater agreement [Kappa (κ)] and reliability [intra-class correlation coefficient (ICC)] of lithium response. Annotated first-round vignettes and rating guidelines were circulated to expert research clinicians for training purposes between the two stages. Further, we analyzed the distributional properties of the treatment response scores available for 1,308 patients using mixture modeling. Results Substantial and moderate agreement was shown across sites in the first and second sets of vignettes (κ = 0.66 and κ = 0.54, respectively), without significant improvement from training. However, definition of response using the A score as a quantitative trait and selecting cases with B criteria of 4 or less showed an improvement between the two stages (ICC1 = 0.71 and ICC2 = 0.75, respectively). Mixture modeling of score distribution indicated three subpopulations (full responders, partial responders, non responders). Conclusions We identified two definitions of lithium response, one dichotomous and the other continuous, with moderate to substantial inter-rater agreement and reliability. Accurate phenotypic measurement of lithium response is crucial for the ongoing ConLiGen pharmacogenomic study.

Hakon Hakonarson and colleagues report a genome-wide copy number variation study in 3,506 cases of attention-deficit hyperactivity disorder. The authors identify a statistically significant enrichment of CNVs impacting metabotropic glutamate receptor genes. Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a common, heritable neuropsychiatric disorder of unknown etiology. We performed a whole-genome copy number variation (CNV) study on 1,013 cases with ADHD and 4,105 healthy children of European ancestry using 550,000 SNPs. We evaluated statistically significant findings in multiple independent cohorts, with a total of 2,493 cases with ADHD and 9,222 controls of European ancestry, using matched platforms. CNVs affecting metabotropic glutamate receptor genes were enriched across all cohorts (P = 2.1 × 10−9). We saw GRM5 (encoding glutamate receptor, metabotropic 5) deletions in ten cases and one control (P = 1.36 × 10−6). We saw GRM7 deletions in six cases, and we saw GRM8 deletions in eight cases and no controls. GRM1 was duplicated in eight cases. We experimentally validated the observed variants using quantitative RT-PCR. A gene network analysis showed that genes interacting with the genes in the GRM family are enriched for CNVs in ∼10% of the cases (P = 4.38 × 10−10) after correction for occurrence in the controls. We identified rare recurrent CNVs affecting glutamatergic neurotransmission genes that were overrepresented in multiple ADHD cohorts.

Objective: Neuroimaging studies show structural alterations of various brain regions in children and adults with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), although nonreplications are frequent. The authors sought to identify cortical characteristics related to ADHD using large-scale studies. Methods: Cortical thickness and surface area (based on the Desikan–Killiany atlas) were compared between case subjects with ADHD (N=2,246) and control subjects (N=1,934) for children, adolescents, and adults separately in ENIGMA-ADHD, a consortium of 36 centers. To assess familial effects on cortical measures, case subjects, unaffected siblings, and control subjects in the NeuroIMAGE study (N=506) were compared. Associations of the attention scale from the Child Behavior Checklist with cortical measures were determined in a pediatric population sample (Generation-R, N=2,707). Results: In the ENIGMA-ADHD sample, lower surface area values were found in children with ADHD, mainly in frontal, cingulate, and temporal regions; the largest significant effect was for total surface area (Cohen’s d=−0.21). Fusiform gyrus and temporal pole cortical thickness was also lower in children with ADHD. Neither surface area nor thickness differences were found in the adolescent or adult groups. Familial effects were seen for surface area in several regions. In an overlapping set of regions, surface area, but not thickness, was associated with attention problems in the Generation-R sample. Conclusions: Subtle differences in cortical surface area are widespread in children but not adolescents and adults with ADHD, confirming involvement of the frontal cortex and highlighting regions deserving further attention. Notably, the alterations behave like endophenotypes in families and are linked to ADHD symptoms in the population, extending evidence that ADHD behaves as a continuous trait in the population. Future longitudinal studies should clarify individual lifespan trajectories that lead to nonsignificant findings in adolescent and adult groups despite the presence of an ADHD diagnosis.

Bipolar disorder (BD) is a common and highly heritable mental illness and genome-wide association studies (GWAS) have robustly identified the first common genetic variants involved in disease aetiology. The data also provide strong evidence for the presence of multiple additional risk loci, each contributing a relatively small effect to BD susceptibility. Large samples are necessary to detect these risk loci. Here we present results from the largest BD GWAS to date by investigating 2.3 million single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in a sample of 24,025 patients and controls. We detect 56 genome-wide significant SNPs in five chromosomal regions including previously reported risk loci ANK3, ODZ4 and TRANK1, as well as the risk locus ADCY2 (5p15.31) and a region between MIR2113 and POU3F2 (6q16.1). ADCY2 is a key enzyme in cAMP signalling and our finding provides new insights into the biological mechanisms involved in the development of BD. Bipolar disorder (BD) is a severe mood disorder, which has been shown to have a large genetic component. Here the authors identify two previously unreported BD risk loci and provide further insights into the biological mechanisms underlying BD development.

We conducted a genome-wide association study (GWAS) and a follow-up study of bipolar disorder (BD), a common neuropsychiatric disorder. In the GWAS, we investigated 499,494 autosomal and 12,484 X-chromosomal SNPs in 682 patients with BD and in 1300 controls. In the first follow-up step, we tested the most significant 48 SNPs in 1729 patients with BD and in 2313 controls. Eight SNPs showed nominally significant association with BD and were introduced to a meta-analysis of the GWAS and the first follow-up samples. Genetic variation in the neurocan gene (NCAN) showed genome-wide significant association with BD in 2411 patients and 3613 controls (rs1064395, p = 3.02 × 10−8; odds ratio = 1.31). In a second follow-up step, we replicated this finding in independent samples of BD, totaling 6030 patients and 31,749 controls (p = 2.74 × 10−4; odds ratio = 1.12). The combined analysis of all study samples yielded a p value of 2.14 × 10−9 (odds ratio = 1.17). Our results provide evidence that rs1064395 is a common risk factor for BD. NCAN encodes neurocan, an extracellular matrix glycoprotein, which is thought to be involved in cell adhesion and migration. We found that expression in mice is localized within cortical and hippocampal areas. These areas are involved in cognition and emotion regulation and have previously been implicated in BD by neuropsychological, neuroimaging, and postmortem studies. We conducted a genome-wide association study (GWAS) and a follow-up study of bipolar disorder (BD), a common neuropsychiatric disorder. In the GWAS, we investigated 499,494 autosomal and 12,484 X-chromosomal SNPs in 682 patients with BD and in 1300 controls. In the first follow-up step, we tested the most significant 48 SNPs in 1729 patients with BD and in 2313 controls. Eight SNPs showed nominally significant association with BD and were introduced to a meta-analysis of the GWAS and the first follow-up samples. Genetic variation in the neurocan gene (NCAN) showed genome-wide significant association with BD in 2411 patients and 3613 controls (rs1064395, p = 3.02 × 10−8; odds ratio = 1.31). In a second follow-up step, we replicated this finding in independent samples of BD, totaling 6030 patients and 31,749 controls (p = 2.74 × 10−4; odds ratio = 1.12). The combined analysis of all study samples yielded a p value of 2.14 × 10−9 (odds ratio = 1.17). Our results provide evidence that rs1064395 is a common risk factor for BD. NCAN encodes neurocan, an extracellular matrix glycoprotein, which is thought to be involved in cell adhesion and migration. We found that expression in mice is localized within cortical and hippocampal areas. These areas are involved in cognition and emotion regulation and have previously been implicated in BD by neuropsychological, neuroimaging, and postmortem studies. Bipolar disorder (BD [MIM 125480]) is a highly heritable disorder of mood, characterized by recurrent episodes of mania and depression that are often accompanied by behavioral and cognitive disturbances. Linkage and candidate-gene studies were the only available approaches for unraveling the genetic underpinnings of the disorder until the recent introduction of genome-wide association studies (GWAS). To date, six GWAS using common SNPs have been published.1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar, 2Baum A.E. Akula N. Cabanero M. Cardona I. Corona W. Klemens B. Schulze T.G. Cichon S. Rietschel M. Nöthen M.M. et al.A genome-wide association study implicates diacylglycerol kinase eta (DGKH) and several other genes in the etiology of bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 197-207Crossref PubMed Scopus (507) Google Scholar, 3Sklar P. Smoller J.W. Fan J. Ferreira M.A. Perlis R.H. Chambert K. Nimgaonkar V.L. McQueen M.B. Faraone S.V. Kirby A. et al.Whole-genome association study of bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 558-569Crossref PubMed Scopus (520) Google Scholar, 4Ferreira M.A. O'Donovan M.C. Meng Y.A. Jones I.R. Ruderfer D.M. Jones L. Fan J. Kirov G. Perlis R.H. Green E.K. et al.Wellcome Trust Case Control ConsortiumCollaborative genome-wide association analysis supports a role for ANK3 and CACNA1C in bipolar disorder.Nat. Genet. 2008; 40: 1056-1058Crossref PubMed Scopus (888) Google Scholar, 5Scott L.J. Muglia P. Kong X.Q. Guan W. Flickinger M. Upmanyu R. Tozzi F. Li J.Z. Burmeister M. Absher D. et al.Genome-wide association and meta-analysis of bipolar disorder in individuals of European ancestry.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106: 7501-7506Crossref PubMed Scopus (218) Google Scholar, 6Smith E.N. Bloss C.S. Badner J.A. Barrett T. Belmonte P.L. Berrettini W. Byerley W. Coryell W. Craig D. Edenberg H.J. et al.Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals.Mol. Psychiatry. 2009; 14: 755-763Crossref PubMed Scopus (262) Google Scholar Although there has been only limited consistency across studies regarding the top associated genomic regions,1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar, 2Baum A.E. Akula N. Cabanero M. Cardona I. Corona W. Klemens B. Schulze T.G. Cichon S. Rietschel M. Nöthen M.M. et al.A genome-wide association study implicates diacylglycerol kinase eta (DGKH) and several other genes in the etiology of bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 197-207Crossref PubMed Scopus (507) Google Scholar, 3Sklar P. Smoller J.W. Fan J. Ferreira M.A. Perlis R.H. Chambert K. Nimgaonkar V.L. McQueen M.B. Faraone S.V. Kirby A. et al.Whole-genome association study of bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 558-569Crossref PubMed Scopus (520) Google Scholar, 5Scott L.J. Muglia P. Kong X.Q. Guan W. Flickinger M. Upmanyu R. Tozzi F. Li J.Z. Burmeister M. Absher D. et al.Genome-wide association and meta-analysis of bipolar disorder in individuals of European ancestry.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106: 7501-7506Crossref PubMed Scopus (218) Google Scholar, 6Smith E.N. Bloss C.S. Badner J.A. Barrett T. Belmonte P.L. Berrettini W. Byerley W. Coryell W. Craig D. Edenberg H.J. et al.Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals.Mol. Psychiatry. 2009; 14: 755-763Crossref PubMed Scopus (262) Google Scholar meta-analyses of some of these studies have revealed common association signals: a meta-analysis7Baum A.E. Hamshere M. Green E. Cichon S. Rietschel M. Noethen M.M. Craddock N. McMahon F.J. Meta-analysis of two genome-wide association studies of bipolar disorder reveals important points of agreement.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 466-467Crossref PubMed Scopus (88) Google Scholar of the Baum et al.2Baum A.E. Akula N. Cabanero M. Cardona I. Corona W. Klemens B. Schulze T.G. Cichon S. Rietschel M. Nöthen M.M. et al.A genome-wide association study implicates diacylglycerol kinase eta (DGKH) and several other genes in the etiology of bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 197-207Crossref PubMed Scopus (507) Google Scholar and Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC)1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar data sets found evidence of a consistent association between BD and variants in the genes JAM3 (MIM 606871) (rs10791345, p = 1 × 10−6) and SLC39A3 (MIM 612168) (rs4806874, p = 5 × 10−6). A combined analysis4Ferreira M.A. O'Donovan M.C. Meng Y.A. Jones I.R. Ruderfer D.M. Jones L. Fan J. Kirov G. Perlis R.H. Green E.K. et al.Wellcome Trust Case Control ConsortiumCollaborative genome-wide association analysis supports a role for ANK3 and CACNA1C in bipolar disorder.Nat. Genet. 2008; 40: 1056-1058Crossref PubMed Scopus (888) Google Scholar of the Sklar et al.3Sklar P. Smoller J.W. Fan J. Ferreira M.A. Perlis R.H. Chambert K. Nimgaonkar V.L. McQueen M.B. Faraone S.V. Kirby A. et al.Whole-genome association study of bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 558-569Crossref PubMed Scopus (520) Google Scholar and WTCCC1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar studies, which included a total of 4387 patients and 6209 controls, identified a genome-wide significant association signal for BD in ANK3 (MIM 600465) (rs10994336, p = 9.1 × 10−9). The second strongest finding was for rs1006737 in CACNA1C (MIM 114205) (p = 7 × 10−8). Further independent support for ANK3 rs10994336 has recently been found by Schulze et al.8Schulze T.G. Detera-Wadleigh S.D. Akula N. Gupta A. Kassem L. Steele J. Pearl J. Strohmaier J. Breuer R. Schwarz M. et al.NIMH Genetics Initiative Bipolar Disorder ConsortiumTwo variants in Ankyrin 3 (ANK3) are independent genetic risk factors for bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2009; 14: 487-491Crossref PubMed Scopus (134) Google Scholar in samples from Germany (overlapping with samples used in the present GWAS; see Table S1 available online) and the USA; the same study8Schulze T.G. Detera-Wadleigh S.D. Akula N. Gupta A. Kassem L. Steele J. Pearl J. Strohmaier J. Breuer R. Schwarz M. et al.NIMH Genetics Initiative Bipolar Disorder ConsortiumTwo variants in Ankyrin 3 (ANK3) are independent genetic risk factors for bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2009; 14: 487-491Crossref PubMed Scopus (134) Google Scholar reported evidence for allelic heterogeneity at the ANK3 locus. Although GWAS studies of BD have identified a number of potentially relevant genetic variants, the widely acknowledged formal threshold for genome-wide significance of p = 5 × 10−8 has been surpassed only for variation in ANK3 so far. In the present study, we performed a GWAS and a two-step follow-up study of clinically well-characterized BD samples from Europe, the USA, and Australia. The GWAS and replication I included only European BD samples and produced genome-wide significant evidence for association in the neurocan gene (NCAN [MIM 600826]) (rs1064395, p = 3.02 × 10−8; odds ratio [OR] = 1.31). We then replicated this finding in large, independent samples from Europe, the USA, and Australia (p = 2.74 × 10−4; OR = 1.12). A combined analysis across all samples, adding up to 8441 patients with BD and 35,362 controls, gave p = 2.14 × 10−9 (OR = 1.17). Further support for an involvement of this gene in BD comes from our observation that Ncan expression in mice is localized within cortical and hippocampal areas. These regions have previously been implicated in BD by neuropsychological, neuroimaging, and postmortem studies. In the following text, we provide a phenotype description of the samples used in each step of our study (GWAS, replication I, replication II), specifications of the SNP genotyping, and the quality control (QC) measures applied to the raw genotyping data: The patients included in our GWAS and replication I step received a lifetime diagnosis of BD according to the DSM-IV9American Psychiatric Association (APA)Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.Fourth Edition. American Pychiatric Association, Washington, D.C.1994Google Scholar criteria on the basis of a consensus best-estimate procedure10Leckman J.F. Sholomskas D. Thompson W.D. Belanger A. Weissman M.M. Best estimate of lifetime psychiatric diagnosis: a methodological study.Arch. Gen. Psychiatry. 1982; 39: 879-883Crossref PubMed Scopus (1254) Google Scholar and structured diagnostic interviews.11Spitzer R.L. Williams J.B. Gibbon M. First M.B. The Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID). I: History, rationale, and description.Arch. Gen. Psychiatry. 1992; 49: 624-629Crossref PubMed Scopus (3284) Google Scholar, 12Farmer A.E. Wessely S. Castle D. McGuffin P. Methodological issues in using a polydiagnostic approach to define psychotic illness.Br. J. Psychiatry. 1992; 161: 824-830Crossref PubMed Scopus (45) Google Scholar Protocols and procedures were approved by the local ethics committees. Written informed consent was obtained from all patients and controls. They were recruited from consecutive admissions to psychiatric inpatient units at (1) The Central Institute of Mental Health, Mannheim (n = 1081), (2) Department of Psychiatry, Poznan University of Medical Sciences, Poznan, Poland (n = 446), (3) Alexandru Obregia Clinical Psychiatric Hospital, Bucharest, Romania (n = 237), (4) Civil Hospital Carlos Haya, Málaga, Spain (n = 298), (5) Russian State Medical University, Moscow (n = 329), and (6) Kosevo Hospital, Sarajevo, Bosnia and Herzegovina (n = 125). All controls of replication I were also recruited by the abovementioned institutions. All GWAS controls were drawn from three population-based epidemiological studies: (1) PopGen13Krawczak M. Nikolaus S. von Eberstein H. Croucher P.J. El Mokhtari N.E. Schreiber S. PopGen: population-based recruitment of patients and controls for the analysis of complex genotype-phenotype relationships.Community Genet. 2006; 9: 55-61Crossref PubMed Scopus (263) Google Scholar (n = 490), (2) KORA14Wichmann H.E. Gieger C. Illig T. MONICA/KORA Study GroupKORA-gen—resource for population genetics, controls and a broad spectrum of disease phenotypes.Gesundheitswesen. 2005; 67: S26-S30Crossref PubMed Scopus (334) Google Scholar (n = 488), and (3) the Heinz Nixdorf Recall Study (Risk Factors, Evaluation of Coronary Calcification, and Lifestyle) (HNR,15Schmermund A. Möhlenkamp S. Stang A. Grönemeyer D. Seibel R. Hirche H. Mann K. Siffert W. Lauterbach K. Siegrist J. et al.Assessment of clinically silent atherosclerotic disease and established and novel risk factors for predicting myocardial infarction and cardiac death in healthy middle-aged subjects: rationale and design of the Heinz Nixdorf RECALL Study. Risk Factors, Evaluation of Coronary Calcium and Lifestyle.Am. Heart J. 2002; 144: 212-218Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (411) Google Scholar n = 383). Ancestry was assigned to patients and controls on the basis of self-reported ancestry. More detailed sample descriptions are given in Table 1.Table 1Descriptive Data for Patients with Bipolar Disorder and Controls Following Quality ControlSampleAncestryN PatientsN ControlsBD1 (%)BD2 (%)SAB (%)BD-NOS (%)MaD (%)DiagnosisInterviewControls Screened?GWASGermany IGerman6821300679 (99.56)2 (0.29)1 (0.15)00DSM-IVSADS-L, SCIDnoReplication IGermany IIGerman361755138 (38.23)93 (25.76)130 (36.01)00DSM-IVSADS-L, SCIDnoPolandPolish411504323 (78.59)88 (21.41)000DSM-IVSCIDnoSpainSpanish297391290 (97.64)7 (2.36)000DSM-IVSADS-LnoRussiaRussian326329324 (96.38)2 (0.61)000DSM-IVSCIDnoRomaniaRomanian227221227 (100)0000DSM-IVSCIDyesBosnia and Herzegovina / SerbiaBosnian / Serbian107113107 (100)0000DSM-IVSCIDnoTotal24113613208819213100Replication IIGAIN-EA / TGEN1European218914342062 (94.20)0127 (5.80)00DSM-III, DSM-IV,RDCDIGSyesWTCCC-BD / Exp. Ref. Grp.British186814,3111594 (85.33)134 (7.17)98 (5.25)38 (2.03)4 (0.21)RDCSCANnoGermany IIIGerman497857376 (75.65)88 (17.71)2 (0.04)31 (6.24)0DSM-IVAMDP, CID-S, SADS-L, SCIDyesFranceFrench4711758360 (76.43)99 (21.02)012 (2.55)0DSM-IVDIGSnoIcelandIcelandic42211,487323 (76.54)72 (17.06)027 (6.40)0DSM-III, DSM-IV,ICD10, RDCCID-I, SADS-LnoAustraliaEuropean3801530291 (76.58)87 (22.89)1 (0.26)1 (0.26)0DSM-IVDIGS, FIGS, SCIDnoNorwayNorwegian203372128 (63.05)65 (32.02)010 (4.93)0DSM-IVSCID, PRIME-MDyesTotal603031,74951345452281194Grand Total844135,36272227373591194Patients received diagnoses according to the indicated diagnostic criteria and interviews. Protocols and procedures were approved by the local Ethics Committees. Written informed consent was obtained from all patients and controls. Ancestry was assigned to patients and controls on the basis of self-reported ancestry. The samples from Bosnia and Herzegovina / Serbia were merged due to the small number of subjects. The Expanded Reference Group for the WTCCC-BD sample comprised the 1958 British Birth Cohort controls, the UK Blood Services controls supplemented by the other 6 disease sets (coronary artery disease, Crohn's disease, hypertension, rheumatoid arthritis, type 1 and type 2 diabetes) as defined by the WTCCC (2007).1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google ScholarThe following abbreviations are used: AMDP, Association for Methodology and Documentation in Psychiatry;31The AMDP SystemThe AMDP-System Association of Methodology and Documentation in Psychiatry. Manual For the Assessment and Documentation of Psychopathology. Springer, Berlin1982Google Scholar BD1, bipolar disorder type 1; BD2, bipolar disorder type 2; BD-NOS, bipolar disorder not otherwise specified; CID-I, Composite International Diagnostic Interview;32Peters L. Andrews G. Procedural validity of the computerized version of the Composite International Diagnostic Interview (CIDI-Auto) in the anxiety disorders.Psychol. Med. 1995; 25: 1269-1280Crossref PubMed Scopus (142) Google Scholar, 33Wittchen H.U. Zhao S. Abelson J.M. Abelson J.L. Kessler R.C. Reliability and procedural validity of UM-CIDI DSM-III-R phobic disorders.Psychol. Med. 1996; 26: 1169-1177Crossref PubMed Google Scholar CID-S, Composite International Diagnostic Screener;34Wittchen H.U. Höfler M. Gander F. Pfister H. Storz S. Üstün T.B. Müller N. Kessler R.C. Screening for mental disorders: performance of the Composite International Diagnostic-Screener (CID-S).Int. J. Methods Psychiatr. Res. 1999; 8: 59-70Crossref Scopus (117) Google Scholar DIGS, Diagnostic Interview for Genetic Studies;35Nurnberger Jr., J.I. Blehar M.C. Kaufmann C.A. York-Cooler C. Simpson S.G. Harkavy-Friedman J. Severe J.B. Malaspina D. Reich T. Diagnostic interview for genetic studies. Rationale, unique features, and training.Arch Gen Psychiatry. 1994; 51 (discussion 863–864): 849-859Crossref PubMed Scopus (1722) Google Scholar DSM-III / DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders;9American Psychiatric Association (APA)Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.Fourth Edition. American Pychiatric Association, Washington, D.C.1994Google Scholar Exp. Ref. Grp., Expanded Reference Group (11,373 controls);1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar FIGS, Family Interview for Genetic Studies;36Maxwell M.E. Family Interview for Genetic Studies (FIGS): Manual For FIGS. Clinical Neurogenetics Branch. Intramural Research Program. National Institute of Mental Health, Bethesda, MD1992Google Scholar GAIN-EA, BD sample with European ancestry from the Genetic Association Information Network (1001 patients and 1033 controls);6Smith E.N. Bloss C.S. Badner J.A. Barrett T. Belmonte P.L. Berrettini W. Byerley W. Coryell W. Craig D. Edenberg H.J. et al.Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals.Mol. Psychiatry. 2009; 14: 755-763Crossref PubMed Scopus (262) Google Scholar ICD10, International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems;37World Health Organization (WHO)The ICD 10 Classification of Mental and Behavioural Disorders. Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines. WHO, Geneva1992Google Scholar MaD, Manic disorder according to RDC; N, number of subjects; PRIME-MD, Primary Care Evaluation of Mental Disorders;38Spitzer R.L. Williams J.B. Kroenke K. Linzer M. deGruy 3rd, F.V. Hahn S.R. Brody D. Johnson J.G. Utility of a new procedure for diagnosing mental disorders in primary care. The PRIME-MD 1000 study.JAMA. 1994; 272: 1749-1756Crossref PubMed Scopus (2306) Google Scholar RDC, Research Diagnostic Criteria;39Spitzer R.L. Endicott J. Robins E. Research diagnostic criteria: rationale and reliability.Arch. Gen. Psychiatry. 1978; 35: 773-782Crossref PubMed Scopus (5035) Google Scholar SAB, schizoaffective disorder (bipolar type); SADS-L, Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia;40Endicott J. Spitzer R.L. A diagnostic interview: the schedule for affective disorders and schizophrenia.Arch. Gen. Psychiatry. 1978; 35: 837-844Crossref PubMed Scopus (4718) Google Scholar SCAN, Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry;41Wing J.K. Babor T. Brugha T. Burke J. Cooper J.E. Giel R. Jablenski A. Regier D. Sartorius N. Schedules for Clinical Assessment in NeuropsychiatrySCAN.Arch. Gen. Psychiatry. 1990; 47: 589-593Crossref PubMed Google Scholar SCID, Structured Clinical Interview for DSM disorders;11Spitzer R.L. Williams J.B. Gibbon M. First M.B. The Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID). I: History, rationale, and description.Arch. Gen. Psychiatry. 1992; 49: 624-629Crossref PubMed Scopus (3284) Google Scholar TGEN1, Translational Genomics Research Institute (genotyping wave 1 with 1190 patients and 401 controls). Open table in a new tab Patients received diagnoses according to the indicated diagnostic criteria and interviews. Protocols and procedures were approved by the local Ethics Committees. Written informed consent was obtained from all patients and controls. Ancestry was assigned to patients and controls on the basis of self-reported ancestry. The samples from Bosnia and Herzegovina / Serbia were merged due to the small number of subjects. The Expanded Reference Group for the WTCCC-BD sample comprised the 1958 British Birth Cohort controls, the UK Blood Services controls supplemented by the other 6 disease sets (coronary artery disease, Crohn's disease, hypertension, rheumatoid arthritis, type 1 and type 2 diabetes) as defined by the WTCCC (2007).1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar The following abbreviations are used: AMDP, Association for Methodology and Documentation in Psychiatry;31The AMDP SystemThe AMDP-System Association of Methodology and Documentation in Psychiatry. Manual For the Assessment and Documentation of Psychopathology. Springer, Berlin1982Google Scholar BD1, bipolar disorder type 1; BD2, bipolar disorder type 2; BD-NOS, bipolar disorder not otherwise specified; CID-I, Composite International Diagnostic Interview;32Peters L. Andrews G. Procedural validity of the computerized version of the Composite International Diagnostic Interview (CIDI-Auto) in the anxiety disorders.Psychol. Med. 1995; 25: 1269-1280Crossref PubMed Scopus (142) Google Scholar, 33Wittchen H.U. Zhao S. Abelson J.M. Abelson J.L. Kessler R.C. Reliability and procedural validity of UM-CIDI DSM-III-R phobic disorders.Psychol. Med. 1996; 26: 1169-1177Crossref PubMed Google Scholar CID-S, Composite International Diagnostic Screener;34Wittchen H.U. Höfler M. Gander F. Pfister H. Storz S. Üstün T.B. Müller N. Kessler R.C. Screening for mental disorders: performance of the Composite International Diagnostic-Screener (CID-S).Int. J. Methods Psychiatr. Res. 1999; 8: 59-70Crossref Scopus (117) Google Scholar DIGS, Diagnostic Interview for Genetic Studies;35Nurnberger Jr., J.I. Blehar M.C. Kaufmann C.A. York-Cooler C. Simpson S.G. Harkavy-Friedman J. Severe J.B. Malaspina D. Reich T. Diagnostic interview for genetic studies. Rationale, unique features, and training.Arch Gen Psychiatry. 1994; 51 (discussion 863–864): 849-859Crossref PubMed Scopus (1722) Google Scholar DSM-III / DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders;9American Psychiatric Association (APA)Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.Fourth Edition. American Pychiatric Association, Washington, D.C.1994Google Scholar Exp. Ref. Grp., Expanded Reference Group (11,373 controls);1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar FIGS, Family Interview for Genetic Studies;36Maxwell M.E. Family Interview for Genetic Studies (FIGS): Manual For FIGS. Clinical Neurogenetics Branch. Intramural Research Program. National Institute of Mental Health, Bethesda, MD1992Google Scholar GAIN-EA, BD sample with European ancestry from the Genetic Association Information Network (1001 patients and 1033 controls);6Smith E.N. Bloss C.S. Badner J.A. Barrett T. Belmonte P.L. Berrettini W. Byerley W. Coryell W. Craig D. Edenberg H.J. et al.Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals.Mol. Psychiatry. 2009; 14: 755-763Crossref PubMed Scopus (262) Google Scholar ICD10, International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems;37World Health Organization (WHO)The ICD 10 Classification of Mental and Behavioural Disorders. Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines. WHO, Geneva1992Google Scholar MaD, Manic disorder according to RDC; N, number of subjects; PRIME-MD, Primary Care Evaluation of Mental Disorders;38Spitzer R.L. Williams J.B. Kroenke K. Linzer M. deGruy 3rd, F.V. Hahn S.R. Brody D. Johnson J.G. Utility of a new procedure for diagnosing mental disorders in primary care. The PRIME-MD 1000 study.JAMA. 1994; 272: 1749-1756Crossref PubMed Scopus (2306) Google Scholar RDC, Research Diagnostic Criteria;39Spitzer R.L. Endicott J. Robins E. Research diagnostic criteria: rationale and reliability.Arch. Gen. Psychiatry. 1978; 35: 773-782Crossref PubMed Scopus (5035) Google Scholar SAB, schizoaffective disorder (bipolar type); SADS-L, Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia;40Endicott J. Spitzer R.L. A diagnostic interview: the schedule for affective disorders and schizophrenia.Arch. Gen. Psychiatry. 1978; 35: 837-844Crossref PubMed Scopus (4718) Google Scholar SCAN, Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry;41Wing J.K. Babor T. Brugha T. Burke J. Cooper J.E. Giel R. Jablenski A. Regier D. Sartorius N. Schedules for Clinical Assessment in NeuropsychiatrySCAN.Arch. Gen. Psychiatry. 1990; 47: 589-593Crossref PubMed Google Scholar SCID, Structured Clinical Interview for DSM disorders;11Spitzer R.L. Williams J.B. Gibbon M. First M.B. The Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID). I: History, rationale, and description.Arch. Gen. Psychiatry. 1992; 49: 624-629Crossref PubMed Scopus (3284) Google Scholar TGEN1, Translational Genomics Research Institute (genotyping wave 1 with 1190 patients and 401 controls). Lymphocyte DNA was isolated from ethylenediaminetetraacetic acid anticoagulated venous blood by a salting-out procedure using saturated sodium chloride solution16Miller S.A. Dykes D.D. Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells.Nucleic Acids Res. 1988; 16: 1215Crossref PubMed Scopus (17178) Google Scholar or by a Chemagic Magnetic Separation Module I (Chemagen, Baesweiler, Germany). Genotyping was performed on HumanHap550v3 BeadArrays (Illumina, San Diego, CA, USA). QC was performed with PLINK17Purcell S. Neale B. Todd-Brown K. Thomas L. Ferreira M.A. Bender D. Maller J. Sklar P. de Bakker P.I. Daly M.J. Sham P.C. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses.Am. J. Hum. Genet. 2007; 81: 559-575Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (16836) Google Scholar (version 1.05). In detail, the X-chromosomal heterozygosity rates were used to determine the sex of each subject; subjects with a discrepant sex status were excluded (five patients and three controls). Subjects with a call rate (CR) < 0.97 were also excluded (eight patients and 26 controls). Using identical-by-state (IBS) analysis, cryptically related individuals (IBS > 1.65) were identified, and the DNA sample with the lower CR was removed. For the identification of possible population stratification, a multidimensional scaling (MDS) analysis was performed. In total, seven patients and 32 controls were excluded on the basis of relatedness or outlier detection. SNPs with a CR < 0.98 and monomorphic SNPs were excluded (18,618 SNPs in patients and 14,880 in controls). Additional markers were excluded on the basis of nonrandom differences in missingness patterns with respect to phenotype and for significant results in the “pseudo” patient-control analysis using control samples and a Cochran-Armitage test for linear trend (TREND) (a total of 7101 SNPs in patients and 8076 in controls). SNPs with a minor allele frequency (MAF) < 1% in patients or controls were excluded (11,434 in patients and 12,155 in controls), as were SNPs in Hardy-Weinberg disequilibrium (Hardy-Weinberg equilibrium [HWE], pexact < 1 × 10−4, 351 SNPs in controls; pexact < 1 × 10−6, 132 SNPs in patients). With the use of the remaining patients and controls, a MDS analysis was performed, first with patients and controls from our GWAS sample and then with the GWAS sample and unrelated individuals from the CEU (Utah residents with ancestry from northern and western Europe), CHB (Han Chinese in Beijing, China), JPT (Japanese in Tokyo, Japan), and YRI (Yoruba in Ibadan, Nigeria) HapMap panels. On the basis of this analysis, seven controls and zero patients were excluded (Figure S2). At the marker level, nonrandom missingness patterns were identified with the use of PLINK's “mishap” test, and another 1825 SNPs were excluded. In total, we excluded 20 patients and 68 controls as well as 49,488 SNPs in the course o

Objective: Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a common, highly heritable psychiatric disorder. Because of its multifactorial etiology, however, identifying the genes involved has been difficult. The authors followed up on recent findings suggesting that rare copy number variants (CNVs) may be important for ADHD etiology. Method: The authors performed a genome-wide analysis of large, rare CNVs (<1% population frequency) in children with ADHD (N=896) and comparison subjects (N=2,455) from the IMAGE II Consortium. Results: The authors observed 1,562 individually rare CNVs >100 kb in size, which segregated into 912 independent loci. Overall, the rate of rare CNVs >100 kb was 1.15 times higher in ADHD case subjects relative to comparison subjects, with duplications spanning known genes showing a 1.2-fold enrichment. In accordance with a previous study, rare CNVs >500 kb showed the greatest enrichment (1.28-fold). CNVs identified in ADHD case subjects were significantly enriched for loci implicated in autism and in schizophrenia. Duplications spanning the CHRNA7 gene at chromosome 15q13.3 were associated with ADHD in single-locus analysis. This finding was consistently replicated in an additional 2,242 ADHD case subjects and 8,552 comparison subjects from four independent cohorts from the United Kingdom, the United States, and Canada. Presence of the duplication at 15q13.3 appeared to be associated with comorbid conduct disorder. Conclusions: These findings support the enrichment of large, rare CNVs in ADHD and implicate duplications at 15q13.3 as a novel risk factor for ADHD. With a frequency of 0.6% in the populations investigated and a relatively large effect size (odds ratio=2.22, 95% confidence interval=1.5–3.6), this locus could be an important contributor to ADHD etiology.