Autism spectrum disorder (ASD) is a highly heritable and heterogeneous group of neurodevelopmental phenotypes diagnosed in more than 1% of children. Common genetic variants contribute substantially to ASD susceptibility, but to date no individual variants have been robustly associated with ASD. With a marked sample-size increase from a unique Danish population resource, we report a genome-wide association meta-analysis of 18,381 individuals with ASD and 27,969 controls that identified five genome-wide-significant loci. Leveraging GWAS results from three phenotypes with significantly overlapping genetic architectures (schizophrenia, major depression, and educational attainment), we identified seven additional loci shared with other traits at equally strict significance levels. Dissecting the polygenic architecture, we found both quantitative and qualitative polygenic heterogeneity across ASD subtypes. These results highlight biological insights, particularly relating to neuronal function and corticogenesis, and establish that GWAS performed at scale will be much more productive in the near term in ASD. A genome-wide-association meta-analysis of 18,381 austim spectrum disorder (ASD) cases and 27,969 controls identifies five risk loci. The authors find quantitative and qualitative polygenic heterogeneity across ASD subtypes.

Based on its symptoms, schizophrenia has been considered a discrete disease, and yet genome-wide association studies for copy number variations (CNVs) associated with the disease have revealed that some CNVs confer high relative risk of schizophrenia but also of other psychiatric disorders. But CNVs can affect several genes. Now, a genome-wide association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) using data from several large genome-wide scans reveals significant associations to individual loci that implicate immunity, brain development, memory and cognition in predisposition to schizophrenia. Here, in the first of three papers on the genetics of schizophrenia, a genome-wide association study of single nucleotide polymorphisms using data from several large genome-wide scans reveals significant associations to individual loci that implicate perturbations in immunity, brain development, memory and cognition in the predisposition to schizophrenia. Schizophrenia is a complex disorder, caused by both genetic and environmental factors and their interactions. Research on pathogenesis has traditionally focused on neurotransmitter systems in the brain, particularly those involving dopamine. Schizophrenia has been considered a separate disease for over a century, but in the absence of clear biological markers, diagnosis has historically been based on signs and symptoms. A fundamental message emerging from genome-wide association studies of copy number variations (CNVs) associated with the disease is that its genetic basis does not necessarily conform to classical nosological disease boundaries. Certain CNVs confer not only high relative risk of schizophrenia but also of other psychiatric disorders1,2,3. The structural variations associated with schizophrenia can involve several genes and the phenotypic syndromes, or the ‘genomic disorders’, have not yet been characterized4. Single nucleotide polymorphism (SNP)-based genome-wide association studies with the potential to implicate individual genes in complex diseases may reveal underlying biological pathways. Here we combined SNP data from several large genome-wide scans and followed up the most significant association signals. We found significant association with several markers spanning the major histocompatibility complex (MHC) region on chromosome 6p21.3-22.1, a marker located upstream of the neurogranin gene (NRGN) on 11q24.2 and a marker in intron four of transcription factor 4 (TCF4) on 18q21.2. Our findings implicating the MHC region are consistent with an immune component to schizophrenia risk, whereas the association with NRGN and TCF4 points to perturbation of pathways involved in brain development, memory and cognition.

Patrick Sullivan and colleagues report a multi-stage genome-wide association study for schizophrenia in a Swedish population. They identify 13 loci newly associated with schizophrenia. Schizophrenia is an idiopathic mental disorder with a heritable component and a substantial public health impact. We conducted a multi-stage genome-wide association study (GWAS) for schizophrenia beginning with a Swedish national sample (5,001 cases and 6,243 controls) followed by meta-analysis with previous schizophrenia GWAS (8,832 cases and 12,067 controls) and finally by replication of SNPs in 168 genomic regions in independent samples (7,413 cases, 19,762 controls and 581 parent-offspring trios). We identified 22 loci associated at genome-wide significance; 13 of these are new, and 1 was previously implicated in bipolar disorder. Examination of candidate genes at these loci suggests the involvement of neuronal calcium signaling. We estimate that 8,300 independent, mostly common SNPs (95% credible interval of 6,300–10,200 SNPs) contribute to risk for schizophrenia and that these collectively account for at least 32% of the variance in liability. Common genetic variation has an important role in the etiology of schizophrenia, and larger studies will allow more detailed understanding of this disorder.

The Psychiatric Central Research Register (PCRR) has continued since 1970 with electronic registration of patients treated at psychiatric departments in Denmark.The register contains dates of onset and end of any treatment; all diagnoses; type of referral; place of treatment; municipality of residence; mode of admission.Systematic studies validating the clinical diagnoses do not exist. However, several studies have validated specific diagnoses. The nationwide registration of severe mental disorders is almost complete. However, most cases with mild to moderate mental disorders are diagnosed and treated by general practitioners or specialists in psychiatry working in private practice and are thus not registered in the PCRR.The PCRR is a valuable tool in national health planning and in epidemiological research.

Genetic influences on psychiatric disorders transcend diagnostic boundaries, suggesting substantial pleiotropy of contributing loci. However, the nature and mechanisms of these pleiotropic effects remain unclear. We performed analyses of 232,964 cases and 494,162 controls from genome-wide studies of anorexia nervosa, attention-deficit/hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, bipolar disorder, major depression, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, and Tourette syndrome. Genetic correlation analyses revealed a meaningful structure within the eight disorders, identifying three groups of inter-related disorders. Meta-analysis across these eight disorders detected 109 loci associated with at least two psychiatric disorders, including 23 loci with pleiotropic effects on four or more disorders and 11 loci with antagonistic effects on multiple disorders. The pleiotropic loci are located within genes that show heightened expression in the brain throughout the lifespan, beginning prenatally in the second trimester, and play prominent roles in neurodevelopmental processes. These findings have important implications for psychiatric nosology, drug development, and risk prediction.

Genes overlap across psychiatric disease Many genome-wide studies have examined genes associated with a range of neuropsychiatric disorders. However, the degree to which the genetic underpinnings of these diseases differ or overlap is unknown. Gandal et al. performed meta-analyses of transcriptomic studies covering five major psychiatric disorders and compared cases and controls to identify coexpressed gene modules. From this, they found that some psychiatric disorders share global gene expression patterns. This overlap in polygenic traits in neuropsychiatric disorders may allow for better diagnosis and treatment. Science , this issue p. 693

Although a family history of schizophrenia is the best-established risk factor for schizophrenia, environmental factors such as the place and season of birth may also be important.

Studies on postpartum mental disorders among mothers have primarily focused on either depression or psychoses and have generally not included the broader spectrum of mental disorders. A few studies have found that some men have symptoms of depression after becoming fathers, but these studies have not documented whether this exceeds the morbidity among men in general.To estimate the risk of postpartum mental disorders necessitating hospital admission or outpatient contact for mothers as well as fathers during a 1-year postnatal follow-up period after birth of first live-born child and to investigate whether parents in general differ from nonparents in the risk of admission with a mental disorder and how this difference varies with age.Register-based cohort formed by linking information from Danish health and civil service registers. A total of 2,357,942 Danish-born persons were followed up from their 15th birthday or January 1, 1973, whichever came later, until date of onset of the disorder in question, date of death, date of emigration from Denmark, or July 1, 2005, whichever came first. From 1973 to 2005, a total of 630,373 women and 547,431 men became parents for the first time, and during the first year after childbirth, these parents contributed 1,115,639 person-years at risk.First-time psychiatric hospital admission or outpatient contact 0 to 12 months after becoming a parent.A total of 1171 mothers and 658 fathers were admitted with a mental disorder to a psychiatric hospital during the first 12 months after parenthood, and the corresponding prevalence of severe mental disorders through the first 3 months after childbirth was 1.03 per 1000 births for mothers and 0.37 per 1000 births for fathers. Compared with women who had given birth 11 to 12 months prior, primiparous women had an increased risk of incident hospital admission with any mental disorder through the first 3 months after childbirth, with the highest risk 10 to 19 days postpartum (relative risk [RR], 7.31; 95% confidence interval [CI], 5.44-9.81). Among mothers, risk was also increased for psychiatric outpatient contacts through the first 3 months after childbirth, also with the highest risk occurring 10 to 19 days postpartum (RR, 2.67; 95% CI, 1.99-3.59). Unlike motherhood, fatherhood was not associated with any increased risk of hospital admission or outpatient contact.In Denmark, the risk of postpartum mental disorders among primiparous mothers is increased for several months after childbirth, but among fathers there is no excess of severe mental disorders necessitating admission or outpatient contacts.

IMPORTANCEUnderstanding the epidemiologic profile of the life course of mental disorders is fundamental for research and planning for health care.Although previous studies have used population surveys, informative and complementary estimates can be derived from population-based registers.OBJECTIVE To derive comprehensive and precise estimates of the incidence rate of and lifetime risk for any mental disorder and a range of specific mental disorders. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTSWe conducted a follow-up study of all Danish residents (5.6 million persons), to whom all treatment is provided by the government health care system without charge to the patient, from January 1, 2000, through December 31, 2012 (total follow-up, 59.5 million person-years).During the study period, 320 543 persons received first lifetime treatment in a psychiatric setting for any mental disorder; 489 006 persons were censored owing to death; and 69 987 persons were censored owing to emigration.Specific categories of mental disorders investigated included organic mental disorders, substance abuse disorders, schizophrenia, mood disorders,

Individuals with schizophrenia and their relatives tend to have either higher or lower than expected prevalences of autoimmune disorders, especially rheumatoid arthritis, celiac disease, autoimmune thyroid diseases, and type 1 diabetes. The purpose of the study was to estimate the association of schizophrenia with these disorders as well as a range of other autoimmune diseases in a single large epidemiologic study.The Danish Psychiatric Register, the National Patient Register, and a register with socioeconomic information were linked to form a data file that included all 7,704 persons in Denmark diagnosed with schizophrenia from 1981 to 1998 and their parents along with a sample of matched comparison subjects and their parents. The data linkage required that the autoimmune disease occur before the diagnosis of schizophrenia.A history of any autoimmune disease was associated with a 45% increase in risk for schizophrenia. Nine autoimmune disorders had higher prevalence rates among patients with schizophrenia than among comparison subjects (crude incidence rate ratios ranging from 1.9 to 12.5), and 12 autoimmune diseases had higher prevalence rates among parents of schizophrenia patients than among parents of comparison subjects (adjusted incidence rate ratios ranging from 1.3 to 3.8). Thyrotoxicosis, celiac disease, acquired hemolytic anemia, interstitial cystitis, and Sjögren's syndrome had higher prevalence rates among patients with schizophrenia than among comparison subjects and also among family members of schizophrenia patients than among family members of comparison subjects.Schizophrenia is associated with a larger range of autoimmune diseases than heretofore suspected. Future research on comorbidity has the potential to advance understanding of pathogenesis of both psychiatric and autoimmune disorders.