Abstract Background Several reports have identified different patterns of Parkinson’s disease progression in individuals carrying missense variants in the GBA or LRRK2 genes. The overall contribution of genetic factors to the severity and progression of Parkinson’s disease, however, has not been well studied. Objectives To test the association between genetic variants and the clinical features and progression of Parkinson’s disease on a genome-wide scale. Methods We accumulated individual data from 12 longitudinal cohorts in a total of 4,093 patients with 25,254 observations over a median of 3.81 years. Genome-wide associations were evaluated for 25 cross-sectional and longitudinal phenotypes. Specific variants of interest, including 90 recently-identified disease risk variants, were also investigated for the associations with these phenotypes. Results Two variants were genome-wide significant. Rs382940(T>A), within the intron of SLC44A1 , was associated with reaching Hoehn and Yahr stage 3 or higher faster (HR 2.04 [1.58, 2.62], P-value = 3.46E-8). Rs61863020(G>A), an intergenic variant and eQTL for ADRA2A , was associated with a lower prevalence of insomnia at baseline (OR 0.63 [0,52, 0.75], P-value = 4.74E-8). In the targeted analysis, we found nine associations between known Parkinson’s risk variants and more severe motor/cognitive symptoms. Also, we replicated previous reports of GBA coding variants (rs2230288: p.E365K, rs75548401: p.T408M) being associated with greater motor and cognitive decline over time, and APOE E4 tagging variant (rs429358) being associated with greater cognitive deficits in patients. Conclusions We identified novel genetic factors associated with heterogeneity of progression in Parkinson’s disease. The results provide new insights into the pathogenesis of Parkinson’s disease as well as patient stratification for clinical trials.

ABSTRACT Background Mendelian randomization (MR) is a method for exploring observational associations to find evidence of causality. Objective To apply MR between multiple risk factors/phenotypic traits (exposures) and Parkinson’s disease (PD) in a large, unbiased manner, and to create a public resource for research. Methods We used two-sample MR in which the summary statistics relating to SNPs from genome wide association studies (GWASes) of 5,839 exposures curated on MR Base were used to assess causal relationships with PD. We selected the highest quality exposure GWASes for this report (n=401). For the disease outcome, summary statistics from the largest published PD GWAS were used. For each exposure, the causal effect on PD was assessed using the inverse variance weighted (IVW) method, followed by a range of sensitivity analyses. We used a false discovery rate (FDR) corrected p-value of <0.05 from the IVW analysis to prioritize traits of interest. Results We observed evidence for causal associations between twelve exposures and risk of PD. Of these, nine were causal effects related to increasing adiposity and decreasing risk of PD. The remaining top exposures that affected PD risk were tea drinking, time spent watching television and forced vital capacity, but the latter two appeared to be biased by violations of underlying MR assumptions. Discussion We present a new platform which offers MR analyses for a total of 5,839 GWASes versus the largest PD GWASes available ( https://pdgenetics.shinyapps.io/pdgenetics/ ). Alongside, we report further evidence to support a causal role for adiposity on lowering the risk of PD.

Importance: Multiple Sclerosis (MS) is a common neuro-inflammatory disorder caused by a combination of environmental exposures and genetic risk factors. Interaction between environmental and genetic factors may impact on MS risk. Objective: To determine whether genetic risk modifies the effect of environmental MS risk factors. Design and setting: Retrospective case-control study using data from a longitudinal cohort (UK Biobank). Participants: People with MS (pwMS; 72.7% female, mean age=55.2, SD=7.64, median age at diagnosis=41.06) were identified using ICD10-coded MS or self-report. The remainder of the cohort was used as controls. For interaction, only people with white British ancestry were included. Exposure(s): Confounders: age, sex, Townsend deprivation index at recruitment, self-reported ethnicity, birth latitude. Exposures: age at puberty, age at first sexual intercourse, birth weight, breastfeeding, exposure to maternal smoking, month of birth, smoking status, body size aged 10, and self-reported Infectious Mononucleosis. Genetic exposures were HLA-DRB1*15, HLA-A*02, and an autosomal non-HLA genetic risk score. Main Outcome(s) and Measure(s): Associations with MS risk were quantified using odds ratios from multivariable logistic regression. Interaction between environmental and genetic risk factors was quantified using the Attributable Proportion due to interaction (AP). Departure from additivity refers to the risk of an outcome which exceeds the risk expected from adding individual excess risks (risk differences) together. Model fits were quantified using Nagelkerkes pseudo-R2 metric. Results: Phenotype data were available for 2151 pwMS and 486,125 controls. Exposures associated with MS risk were childhood obesity (OR=1.39, 95%CI 1.22-1.58), smoking (OR=1.19, 95%CI 1.07-1.33), earlier menarche 0.95, 95%CI 0.92-0.98), HLA-DRB1*15 (ORHomozygote 5.05, 95%CI 4.22-6.05) and lack of the HLA-A*02allele (ORHomozygote=0.57, 95%CI 0.46-0.70). The autosomal polygenic risk score (PRS) was associated with MS disease status (ORTop-vs-bottom-decile=3.96, 95%CI 3.11-5.04). There was evidence of positive (synergistic) interaction between elevated childhood body size and the PRS (AP 0.11, 95% CI 0.008 to 0.202, p = 0.036), and weaker evidence suggesting a possible interaction between smoking status prior to age 20 and the PRS (AP 0.098, 95% CI -0.013 to 0.194, p = 0.082). Conclusions and Relevance: This study provides novel evidence for an interaction between childhood obesity and a high burden of autosomal genetic risk. These findings have significant implications for our understanding of MS biology, and inform targeted planning of prevention strategies.

Background: The BRAIN tap test is an online keyboard tapping task that has been previously validated to assess upper limb motor function in Parkinson's disease (PD). Objectives: To develop a new parameter which detects a sequence effect and to reliably distinguish between PD patients on and off medication. Alongside, we sought to validate a mobile version of the test for use on smartphones and tablet devices. Methods: BRAIN test scores in 61 patients with PD and 93 healthy controls were compared. A range of established parameters captured speed and accuracy of alternate taps. The new VS (Velocity Score) recorded the inter-tap speed. Decrement in the VS was used as a marker for the sequence effect. In the validation phase, 19 PD patients and 19 controls were tested using multiple types of hardware platforms including smart devices. Results: Quantified slopes from the VS demonstrated bradykinesia (sequence effect) in PD patients (slope cut-off -0.002) with sensitivity of 58% and specificity of 81% (discovery phase of the study) and sensitivity of 65% and specificity of 88% (validation phase). All BRAIN test parameters differentiated between on medication and off medication states in PD. Most BRAIN tap test parameters had high test-retest reliability values (ICC>0.75). Differentiation between PD patients and controls was possible on all hardware versions of the test. Conclusion: The BRAIN tap test is a simple, user-friendly and free-to-use tool for assessment of upper limb motor dysfunction in PD, which now includes a measure of bradykinesia.

Objective: To systematically investigate the association of environmental risk factors and prodromal features with incident Parkinsons disease (PD) diagnosis and the interaction of genetic risk with these factors. To evaluate existing risk prediction algorithms and the impact of including addition genetic risk on the performance of prediction. Methods: We identified individuals with incident PD diagnoses (n=1276) and unmatched controls (n=500,406) in UK Biobank. We determined the association of risk factors with incident PD using adjusted logistic regression models. A polygenic risk score (PRS) was constructed and used to examine gene-environment interactions. The PRS was also incorporated into a previously-developed prediction algorithm for finding incident cases. Results: Strong evidence of association (Pcorr<0.05) was found between PD and a positive family history of PD, a positive family history of dementia, non-smoking, low alcohol consumption, depression, and daytime somnolence, and novel associations with epilepsy and earlier menarche. Individuals with the highest 10% of PRS scores had increased risk of PD (OR=3.30, 95% CI 2.57-4.24) compared to the lowest risk decile. Higher PRS scores were associated with earlier age at PD diagnosis and inclusion of the PRS in the PREDICT-PD algorithm improved model performance (Nagelkerke pseudo-R2 0.0053, p=6.87x10-14). We found evidence of interaction between the PRS and diabetes. Interpretation: Here we used UK Biobank data to reproduce several well-known associations with PD, to demonstrate the validity and predictive power of a polygenic risk score, and to demonstrate a novel gene-environment interaction, whereby the effect of diabetes on PD risk appears to depend on prior genetic risk for PD.

We performed the largest genome-wide association study of PD to date, involving the analysis of 7.8M SNPs in 37.7K cases, 18.6K UK Biobank proxy-cases, and 1.4M controls. We identified 90 independent genome-wide significant signals across 78 loci, including 38 independent risk signals in 37 novel loci. These variants explained 26-36% of the heritable risk of PD. Tests of causality within a Mendelian randomization framework identified putatively causal genes for 70 risk signals. Tissue expression enrichment analysis suggested that signatures of PD loci were heavily brain-enriched, consistent with specific neuronal cell types being implicated from single cell expression data. We found significant genetic correlations with brain volumes, smoking status, and educational attainment. In sum, these data provide the most comprehensive understanding of the genetic architecture of PD to date by revealing many additional PD risk loci, providing a biological context for these risk factors, and demonstrating that a considerable genetic component of this disease remains unidentified.

Abstract Background Open science and collaboration are necessary to facilitate the advancement of Parkinson’s disease (PD) research. Hackathons are collaborative events that bring together people with different skill sets and backgrounds to generate resources and creative solutions to problems. These events can be used as training and networking opportunities. Objective To coordinate a virtual hackathon to develop novel PD research tools. Methods 49 early career scientists from 12 countries collaborated in a virtual 3-day hackathon event in May 2021, during which they built tools and pipelines with a focus on PD. Resources were created with the goal of helping scientists accelerate their own research by having access to the necessary code and tools. Results Each team was allocated one of nine different projects, each with a different goal. These included developing post-genome-wide association studies (GWAS) analysis pipelines, downstream analysis of genetic variation pipelines, and various visualization tools. Conclusion Hackathons are a valuable approach to inspire creative thinking, supplement training in data science, and foster collaborative scientific relationships, which are foundational practices for early career researchers. The resources generated can be used to accelerate research on the genetics of PD.

Increasing evidence supports an extensive and complex genetic contribution to Parkinson's disease (PD). Previous genome-wide association studies (GWAS) have shed light on the genetic basis of risk for this disease. However, the genetic determinants of PD age of onset are largely unknown. Here we performed an age of onset GWAS based on 28,568 PD cases. We estimated that the heritability of PD age of onset due to common genetic variation was ~0.11, lower than the overall heritability of risk for PD (~0.27) likely in part because of the subjective nature of this measure. We found two genome-wide significant association signals, one at SNCA and the other a protein-coding variant in TMEM175, both of which are known PD risk loci and a Bonferroni corrected significant effect at other known PD risk loci, INPP5F/BAG3, FAM47E/SCARB2, and MCCC1. In addition, we identified that GBA coding variant carriers had an earlier age of onset compared to non-carriers. Notably, SNCA, TMEM175, SCARB2, BAG3 and GBA have all been shown to either directly influence alpha-synuclein aggregation or are implicated in alpha-synuclein aggregation pathways. Remarkably, other well-established PD risk loci such as GCH1, MAPT and RAB7L1/NUCKS1 (PARK16) did not show a significant effect on age of onset of PD. While for some loci, this may be a measure of power, this is clearly not the case for the MAPT locus; thus genetic variability at this locus influences whether but not when an individual develops disease. We believe this is an important mechanistic and therapeutic distinction. Furthermore, these data support a model in which alpha-synuclein and lysosomal mechanisms impact not only PD risk but also age of disease onset and highlights that therapies that target alpha-synuclein aggregation are more likely to be disease-modifying than therapies targeting other pathways.