Recent studies indicate an increased frequency of mutations in the gene encoding glucocerebrosidase (GBA), a deficiency of which causes Gaucher's disease, among patients with Parkinson's disease. We aimed to ascertain the frequency of GBA mutations in an ethnically diverse group of patients with Parkinson's disease.Sixteen centers participated in our international, collaborative study: five from the Americas, six from Europe, two from Israel, and three from Asia. Each center genotyped a standard DNA panel to permit comparison of the genotyping results across centers. Genotypes and phenotypic data from a total of 5691 patients with Parkinson's disease (780 Ashkenazi Jews) and 4898 controls (387 Ashkenazi Jews) were analyzed, with multivariate logistic-regression models and the Mantel-Haenszel procedure used to estimate odds ratios across centers.All 16 centers could detect two GBA mutations, L444P and N370S. Among Ashkenazi Jewish subjects, either mutation was found in 15% of patients and 3% of controls, and among non-Ashkenazi Jewish subjects, either mutation was found in 3% of patients and less than 1% of controls. GBA was fully sequenced for 1883 non-Ashkenazi Jewish patients, and mutations were identified in 7%, showing that limited mutation screening can miss half the mutant alleles. The odds ratio for any GBA mutation in patients versus controls was 5.43 across centers. As compared with patients who did not carry a GBA mutation, those with a GBA mutation presented earlier with the disease, were more likely to have affected relatives, and were more likely to have atypical clinical manifestations.Data collected from 16 centers demonstrate that there is a strong association between GBA mutations and Parkinson's disease.

Andrew Singleton, Thomas Gasser and colleagues report results of a genome-wide association study of Parkinson's disease among individuals of European ancestry. They find genome-wide significant associations at two loci, SNCA and MAPT, and provide supporting evidence for a new risk locus on 1q32. We performed a genome-wide association study (GWAS) in 1,713 individuals of European ancestry with Parkinson's disease (PD) and 3,978 controls. After replication in 3,361 cases and 4,573 controls, we observed two strong association signals, one in the gene encoding α-synuclein (SNCA; rs2736990, OR = 1.23, P = 2.24 × 10−16) and another at the MAPT locus (rs393152, OR = 0.77, P = 1.95 × 10−16). We exchanged data with colleagues performing a GWAS in Japanese PD cases. Association to PD at SNCA was replicated in the Japanese GWAS1, confirming this as a major risk locus across populations. We replicated the effect of a new locus detected in the Japanese cohort (PARK16, rs823128, OR = 0.66, P = 7.29 × 10−8) and provide supporting evidence that common variation around LRRK2 modulates risk for PD (rs1491923, OR = 1.14, P = 1.55 × 10−5). These data demonstrate an unequivocal role for common genetic variants in the etiology of typical PD and suggest population-specific genetic heterogeneity in this disease.

Mutations in the glucocerebrosidase gene (GBA), which cause Gaucher disease, are also potent risk factors for Parkinson’s disease. We examined whether a genetic burden of variants in other lysosomal storage disorder genes is more broadly associated with Parkinson’s disease susceptibility. The sequence kernel association test was used to interrogate variant burden among 54 lysosomal storage disorder genes, leveraging whole exome sequencing data from 1156 Parkinson’s disease cases and 1679 control subjects. We discovered a significant burden of rare, likely damaging lysosomal storage disorder gene variants in association with Parkinson’s disease risk. The association signal was robust to the exclusion of GBA, and consistent results were obtained in two independent replication cohorts, including 436 cases and 169 controls with whole exome sequencing and an additional 6713 cases and 5964 controls with exome-wide genotyping. In secondary analyses designed to highlight the specific genes driving the aggregate signal, we confirmed associations at the GBA and SMPD1 loci and newly implicate CTSD, SLC17A5, and ASAH1 as candidate Parkinson’s disease susceptibility genes. In our discovery cohort, the majority of Parkinson’s disease cases (56%) have at least one putative damaging variant in a lysosomal storage disorder gene, and 21% carry multiple alleles. Our results highlight several promising new susceptibility loci and reinforce the importance of lysosomal mechanisms in Parkinson’s disease pathogenesis. We suggest that multiple genetic hits may act in combination to degrade lysosomal function, enhancing Parkinson’s disease susceptibility.

Significance Understanding loci nominated by genome-wide association studies (GWASs) is challenging. Here, we show, using the specific example of Parkinson disease, that identification of protein–protein interactions can help determine the most likely candidate for several GWAS loci. This result illustrates a significant general principle that will likely apply across multiple diseases.

Abstract Background Increasing evidence supports an extensive and complex genetic contribution to PD. Previous genome‐wide association studies (GWAS) have shed light on the genetic basis of risk for this disease. However, the genetic determinants of PD age at onset are largely unknown. Objectives To identify the genetic determinants of PD age at onset. Methods Using genetic data of 28,568 PD cases, we performed a genome‐wide association study based on PD age at onset. Results We estimated that the heritability of PD age at onset attributed to common genetic variation was ∼0.11, lower than the overall heritability of risk for PD (∼0.27), likely, in part, because of the subjective nature of this measure. We found two genome‐wide significant association signals, one at SNCA and the other a protein‐coding variant in TMEM175 , both of which are known PD risk loci and a Bonferroni‐corrected significant effect at other known PD risk loci, GBA , INPP5F/BAG3, FAM47E/SCARB2 , and MCCC1 . Notably, SNCA, TMEM175, SCARB2, BAG3 , and GBA have all been shown to be implicated in α‐synuclein aggregation pathways. Remarkably, other well‐established PD risk loci, such as GCH1 and MAPT , did not show a significant effect on age at onset of PD. Conclusions Overall, we have performed the largest age at onset of PD genome‐wide association studies to date, and our results show that not all PD risk loci influence age at onset with significant differences between risk alleles for age at onset. This provides a compelling picture, both within the context of functional characterization of disease‐linked genetic variability and in defining differences between risk alleles for age at onset, or frank risk for disease. © 2019 International Parkinson and Movement Disorder Society

Abstract To test whether the synucleinopathies Parkinson's disease and multiple system atrophy (MSA) share a common genetic etiology, we performed a candidate single nucleotide polymorphism (SNP) association study of the 384 most associated SNPs in a genome‐wide association study of Parkinson's disease in 413 MSA cases and 3,974 control subjects. The 10 most significant SNPs were then replicated in additional 108 MSA cases and 537 controls. SNPs at the SNCA locus were significantly associated with risk for increased risk for the development of MSA (combined p = 5.5 × 10 12 ; odds ratio 6.2). Ann Neurol 2009;65:610–614

The genetic basis of Lewy body dementia (LBD) is not well understood. Here, we performed whole-genome sequencing in large cohorts of LBD cases and neurologically healthy controls to study the genetic architecture of this understudied form of dementia, and to generate a resource for the scientific community. Genome-wide association analysis identified five independent risk loci, whereas genome-wide gene-aggregation tests implicated mutations in the gene GBA. Genetic risk scores demonstrate that LBD shares risk profiles and pathways with Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease, providing a deeper molecular understanding of the complex genetic architecture of this age-related neurodegenerative condition. Whole-genome sequence analysis identifies five independent risk loci for Lewy body dementia and demonstrates overlapping genetic architecture with Alzheimer’s and Parkinson’s diseases.

To evaluate whether there exists distinct characteristics in glucocerebrosidase (GBA)-associated Parkinson disease (PD) with regard to motor and nonmotor symptoms as well as imaging characteristics assessed by transcranial sonography (TCS).Twenty patients with PD with heterozygous GBA mutations (N370S, L444P) (GBA-PD) in comparison to 20 patients with sporadic PD negative for GBA mutations (sPD) were included. We assessed motor impairment with the Unified Parkinson's Disease Rating Scale-III. Nonmotor symptoms were evaluated using the Montreal Cognitive Assessment, Neuropsychiatric Inventory, revised form of the Beck Depression Inventory, Parkinson Disease Sleep Scale, Sniffin' Sticks, and Unified Multiple System Atrophy Rating Scale items 9-12. TCS imaging was used to detect morphologic characteristics.Patients with GBA-PD more often had a variety of nonmotor symptoms, namely dementia, neuropsychiatric disturbances, and autonomic dysfunction, and had more severe cases, than patients with sPD. They also demonstrated a higher prevalence of a reduced echogenicity of the brainstem raphe assessed by TCS.Especially nonmotor symptoms seem to be very common in GBA-PD. Further studies are needed to validate these observations in order to better understand the pathogenesis of GBA-PD and develop specific therapeutic concepts.

Abstract Background Parkinson's disease (PD) patients with GBA mutations show an earlier age at onset and more severe non‐motor symptoms compared with PD patients without GBA mutations. Objective This study was undertaken to evaluate progression of motor and non‐motor symptoms in sporadic PD patients depending on the mutational GBA status. Methods We used regression analysis to evaluate independent effects of the mutational GBA status, age at onset, age at examination, and disease duration on motor (Unified Parkinson's Disease Rating Scale [UPDRS]‐III, Hoehn and Yahr [H&Y] stage, Levodopa [ l ‐dopa]‐equivalent‐dosage) and non‐motor characteristics (cognition and mood). Disease progression was assessed prospectively over 3 years. Results The GBA ‐associated PD patients compared with non‐mutation PD patients, although younger and with an earlier age at onset, show (1) a more rapid disease progression of motor impairment and cognitive decline and (2) reduced survival rates. Conclusions The mutational GBA status, rather than older age and age at onset, presents an important predictor for disease progression in this specific subgroup of PD patients. © 2014 International Parkinson and Movement Disorder Society

Abstract The genetic basis of Lewy body dementia (LBD) is not well understood. Here, we performed whole-genome sequencing in large cohorts of LBD cases and neurologically healthy controls to study the genetic architecture of this understudied form of dementia and to generate a resource for the scientific community. Genome-wide association analysis identified five independent risk loci, whereas genome-wide gene-aggregation tests implicated mutations in the gene GBA . Genetic risk scores demonstrate that LBD shares risk profiles and pathways with Alzheimer’s and Parkinson’s disease, providing a deeper molecular understanding of the complex genetic architecture of this age-related neurodegenerative condition.