Exome sequencing of patients with congenital heart disease (CHD) and their unaffected parents reveals an excess of strong-effect, protein-altering de novo mutations in genes expressed in the developing heart, many of which regulate chromatin modification in key developmental genes; collectively, these mutations are predicted to account for approximately 10% of severe CHD cases. This paper demonstrates that de novo mutations with large effect have a role in the pathogenesis of at least 10% of cases of congenital heart disease (CHD). Using exome sequence analysis in parent–offspring trios Richard Lifton and colleagues compared the frequency of de novo mutations, identified by exome sequencing, in 362 CHD parent–offspring trios and 264 control trios. Gene ontology analysis demonstrated significant enrichment of de novo protein-altering mutation of genes involved in chromatin modification, notably a marked enrichment of genes involved in the production, removal and reading of methylation of histone H3K4 and H3K27. Congenital heart disease (CHD) is the most frequent birth defect, affecting 0.8% of live births1. Many cases occur sporadically and impair reproductive fitness, suggesting a role for de novo mutations. Here we compare the incidence of de novo mutations in 362 severe CHD cases and 264 controls by analysing exome sequencing of parent–offspring trios. CHD cases show a significant excess of protein-altering de novo mutations in genes expressed in the developing heart, with an odds ratio of 7.5 for damaging (premature termination, frameshift, splice site) mutations. Similar odds ratios are seen across the main classes of severe CHD. We find a marked excess of de novo mutations in genes involved in the production, removal or reading of histone 3 lysine 4 (H3K4) methylation, or ubiquitination of H2BK120, which is required for H3K4 methylation2,3,4. There are also two de novo mutations in SMAD2, which regulates H3K27 methylation in the embryonic left–right organizer5. The combination of both activating (H3K4 methylation) and inactivating (H3K27 methylation) chromatin marks characterizes ‘poised’ promoters and enhancers, which regulate expression of key developmental genes6. These findings implicate de novo point mutations in several hundreds of genes that collectively contribute to approximately 10% of severe CHD.

Elucidation of the genetic factors underlying chronic liver disease may reveal new therapeutic targets.We used exome sequence data and electronic health records from 46,544 participants in the DiscovEHR human genetics study to identify genetic variants associated with serum levels of alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST). Variants that were replicated in three additional cohorts (12,527 persons) were evaluated for association with clinical diagnoses of chronic liver disease in DiscovEHR study participants and two independent cohorts (total of 37,173 persons) and with histopathological severity of liver disease in 2391 human liver samples.A splice variant (rs72613567:TA) in HSD17B13, encoding the hepatic lipid droplet protein hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13, was associated with reduced levels of ALT (P=4.2×10-12) and AST (P=6.2×10-10). Among DiscovEHR study participants, this variant was associated with a reduced risk of alcoholic liver disease (by 42% [95% confidence interval {CI}, 20 to 58] among heterozygotes and by 53% [95% CI, 3 to 77] among homozygotes), nonalcoholic liver disease (by 17% [95% CI, 8 to 25] among heterozygotes and by 30% [95% CI, 13 to 43] among homozygotes), alcoholic cirrhosis (by 42% [95% CI, 14 to 61] among heterozygotes and by 73% [95% CI, 15 to 91] among homozygotes), and nonalcoholic cirrhosis (by 26% [95% CI, 7 to 40] among heterozygotes and by 49% [95% CI, 15 to 69] among homozygotes). Associations were confirmed in two independent cohorts. The rs72613567:TA variant was associated with a reduced risk of nonalcoholic steatohepatitis, but not steatosis, in human liver samples. The rs72613567:TA variant mitigated liver injury associated with the risk-increasing PNPLA3 p.I148M allele and resulted in an unstable and truncated protein with reduced enzymatic activity.A loss-of-function variant in HSD17B13 was associated with a reduced risk of chronic liver disease and of progression from steatosis to steatohepatitis. (Funded by Regeneron Pharmaceuticals and others.).

Unleashing the power of precision medicine Precision medicine promises the ability to identify risks and treat patients on the basis of pathogenic genetic variation. Two studies combined exome sequencing results for over 50,000 people with their electronic health records. Dewey et al. found that ∼3.5% of individuals in their cohort had clinically actionable genetic variants. Many of these variants affected blood lipid levels that could influence cardiovascular health. Abul-Husn et al. extended these findings to investigate the genetics and treatment of familial hypercholesterolemia, a risk factor for cardiovascular disease, within their patient pool. Genetic screening helped identify at-risk patients who could benefit from increased treatment. Science , this issue p. 10.1126/science.aaf6814 , p. 10.1126/science.aaf7000

Abstract The UK Biobank is a prospective study of 502,543 individuals, combining extensive phenotypic and genotypic data with streamlined access for researchers around the world 1 . Here we describe the release of exome-sequence data for the first 49,960 study participants, revealing approximately 4 million coding variants (of which around 98.6% have a frequency of less than 1%). The data include 198,269 autosomal predicted loss-of-function (LOF) variants, a more than 14-fold increase compared to the imputed sequence. Nearly all genes (more than 97%) had at least one carrier with a LOF variant, and most genes (more than 69%) had at least ten carriers with a LOF variant. We illustrate the power of characterizing LOF variants in this population through association analyses across 1,730 phenotypes. In addition to replicating established associations, we found novel LOF variants with large effects on disease traits, including PIEZO1 on varicose veins, COL6A1 on corneal resistance, MEPE on bone density, and IQGAP2 and GMPR on blood cell traits. We further demonstrate the value of exome sequencing by surveying the prevalence of pathogenic variants of clinical importance, and show that 2% of this population has a medically actionable variant. Furthermore, we characterize the penetrance of cancer in carriers of pathogenic BRCA1 and BRCA2 variants. Exome sequences from the first 49,960 participants highlight the promise of genome sequencing in large population-based studies and are now accessible to the scientific community.

Higher-than-normal levels of circulating triglycerides are a risk factor for ischemic cardiovascular disease. Activation of lipoprotein lipase, an enzyme that is inhibited by angiopoietin-like 4 (ANGPTL4), has been shown to reduce levels of circulating triglycerides.

ABSTRACT Coding variants that have significant impact on function can provide insights into the biology of a gene but are typically rare in the population. Identifying and ascertaining the frequency of such rare variants requires very large sample sizes. Here, we present the largest catalog of human protein-coding variation to date, derived from exome sequencing of 985,830 individuals of diverse ancestry to serve as a rich resource for studying rare coding variants. Individuals of African, Admixed American, East Asian, Middle Eastern, and South Asian ancestry account for 20% of this Exome dataset. Our catalog of variants includes approximately 10.5 million missense (54% novel) and 1.1 million predicted loss-of-function (pLOF) variants (65% novel, 53% observed only once). We identified individuals with rare homozygous pLOF variants in 4,874 genes, and for 1,838 of these this work is the first to document at least one pLOF homozygote. Additional insights from the RGC-ME dataset include 1) improved estimates of selection against heterozygous loss-of-function and identification of 3,459 genes intolerant to loss-of-function, 83 of which were previously assessed as tolerant to loss-of-function and 1,241 that lack disease annotations; 2) identification of regions depleted of missense variation in 457 genes that are tolerant to loss-of-function; 3) functional interpretation for 10,708 variants of unknown or conflicting significance reported in ClinVar as cryptic splice sites using splicing score thresholds based on empirical variant deleteriousness scores derived from RGC-ME; and 4) an observation that approximately 3% of sequenced individuals carry a clinically actionable genetic variant in the ACMG SF 3.1 list of genes. We make this important resource of coding variation available to the public through a variant allele frequency browser. We anticipate that this report and the RGC-ME dataset will serve as a valuable reference for understanding rare coding variation and help advance precision medicine efforts.

Importance Atrial fibrillation (AF) has a substantial genetic component. The importance of polygenic risk is well established, while the contribution of rare variants to disease risk warrants characterization in large cohorts. Objective To identify rare predicted loss-of-function (pLOF) variants associated with AF and elucidate their role in risk of AF, cardiomyopathy (CM), and heart failure (HF) in combination with a polygenic risk score (PRS). Design, Setting, and Participants This was a genetic association and nested case-control study. The impact of rare pLOF variants was evaluated on the risk of incident AF. HF and CM were assessed in cause-specific Cox regressions. End of follow-up was July 1, 2022. Data were analyzed from January to October 2023. The UK Biobank enrolled 502 480 individuals aged 40 to 69 years at inclusion in the United Kingdom between March 13, 2006, and October 1, 2010. UK residents of European ancestry were included. Individuals with prior diagnosis of AF were excluded from analyses of incident AF. Exposures Rare pLOF variants and an AF PRS. Main Outcomes and Measures Risk of AF and incident HF or CM prior to and subsequent to AF diagnosis. Results A total of 403 990 individuals (218 489 [54.1%] female) with a median (IQR) age of 58 (51-63) years were included; 24 447 were diagnosed with incident AF over a median (IQR) follow-up period of 13.3 (12.4-14.0) years. Rare pLOF variants in 6 genes ( TTN , RPL3L , PKP2 , CTNNA3 , KDM5B , and C10orf71 ) were associated with AF. Of these, TTN , RPL3L , PKP2 , CTNNA3 , and KDM5B replicated in an external cohort. Combined with high PRS, rare pLOF variants conferred an odds ratio of 7.08 (95% CI, 6.03-8.28) for AF. Carriers with high PRS also had a substantial 10-year risk of AF (16% in female individuals and 24% in male individuals older than 60 years). Rare pLOF variants were associated with increased risk of CM both prior to AF (hazard ratio [HR], 3.13; 95% CI, 2.24-4.36) and subsequent to AF (HR, 2.98; 95% CI, 1.89-4.69). Conclusions and Relevance Rare and common genetic variation were associated with an increased risk of AF. The findings provide insights into the genetic underpinnings of AF and may aid in future genetic risk stratification.

Abstract Motivation Detection of abnormal karyotypes from whole-exome sequencing has significant clinical potential, enabling a primary screen for chromosomal anomalies among samples undergoing short-read sequencing for nucleotide resolution genomic characterization. Results We present KaryoScan, a high-throughput method for detecting chromosomal anomalies within large cohort exome sequencing studies. We detect and validate autosomal and sex chromosomal aneuploidies in a large exome sequencing cohort, and demonstrate detection of smaller and complex events (partial chromosome, mosaic, copy neutral, and complex rearrangements), representing the range of anomalies that can be uncovered from the exome. Availability https://github.com/rgcgithub/karyoscan

Copy number variants (CNVs) are a substantial source of genomic variation and contribute to a wide range of human disorders. Gene-disrupting exonic CNVs have important clinical implications as they can underlie variability in disease presentation and susceptibility. The relationship between exonic CNVs and clinical traits has not been broadly explored at the population level, primarily due to technical challenges. We surveyed common and rare CNVs in the exome sequences of 50,726 adult DiscovEHR study participants with linked electronic health records (EHRs). We evaluated the diagnostic yield and clinical expressivity of known pathogenic CNVs, and performed tests of association with EHR-derived serum lipids, thereby evaluating the relationship between CNVs and complex traits and phenotypes in an unbiased, real-world clinical context. We identified CNVs from megabase to exon-level resolution, demonstrating reliable, high-throughput detection of clinically relevant exonic CNVs. In doing so, we created a catalog of high-confidence common and rare CNVs and refined population frequency estimates of known and novel gene-disrupting CNVs. Our survey among an unselected clinical population provides further evidence that neuropathy-associated duplications and deletions in 17p12 have similar population prevalence but are clinically under-diagnosed. Similarly, adults who harbor 22q11.2 deletions frequently had EHR documentation of neurodevelopmental/neuropsychiatric disorders and congenital anomalies, but not a formal genetic diagnosis (i.e., deletion). In an exome-wide association study of lipid levels, we identified a novel five-exon duplication within LDLR segregating in a large kindred with features of familial hypercholesterolemia. Exonic CNVs provide new opportunities to understand and diagnose human disease.

Large-scale human genetics studies are ascertaining increasing proportions of populations as they continue growing in both number and scale. As a result, the amount of cryptic relatedness within these study cohorts is growing rapidly and has significant implications on downstream analyses. We demonstrate this growth empirically among the first 92,455 exomes from the DiscovEHR cohort and, via a custom simulation framework we developed called SimProgeny, show that these measures are in-line with expectations given the underlying population and ascertainment approach. For example, we identified ~66,000 close (first- and second-degree) relationships within DiscovEHR involving 55.6% of study participants. Our simulation results project that >70% of the cohort will be involved in these close relationships as DiscovEHR scales to 250,000 recruited individuals. We reconstructed 12,574 pedigrees using these relationships (including 2,192 nuclear families) and leveraged them for multiple applications. The pedigrees substantially improved the phasing accuracy of 20,947 rare, deleterious compound heterozygous mutations. Reconstructed nuclear families were critical for identifying 3,415 de novo mutations in ~1,783 genes. Finally, we demonstrate the segregation of known and suspected disease-causing mutations through reconstructed pedigrees, including a tandem duplication in LDLR causing familial hypercholesterolemia. In summary, this work highlights the prevalence of cryptic relatedness expected among large healthcare population genomic studies and demonstrates several analyses that are uniquely enabled by large amounts of cryptic relatedness.