Large-scale reference data sets of human genetic variation are critical for the medical and functional interpretation of DNA sequence changes. Here we describe the aggregation and analysis of high-quality exome (protein-coding region) DNA sequence data for 60,706 individuals of diverse ancestries generated as part of the Exome Aggregation Consortium (ExAC). This catalogue of human genetic diversity contains an average of one variant every eight bases of the exome, and provides direct evidence for the presence of widespread mutational recurrence. We have used this catalogue to calculate objective metrics of pathogenicity for sequence variants, and to identify genes subject to strong selection against various classes of mutation; identifying 3,230 genes with near-complete depletion of predicted protein-truncating variants, with 72% of these genes having no currently established human disease phenotype. Finally, we demonstrate that these data can be used for the efficient filtering of candidate disease-causing variants, and for the discovery of human ‘knockout’ variants in protein-coding genes. Exome sequencing data from 60,706 people of diverse geographic ancestry is presented, providing insight into genetic variation across populations, and illuminating the relationship between DNA variants and human disease. As part of the Exome Aggregation Consortium (ExAC) project, Daniel MacArthur and colleagues report on the generation and analysis of high-quality exome sequencing data from 60,706 individuals of diverse ancestry. This provides the most comprehensive catalogue of human protein-coding genetic variation to date, yielding unprecedented resolution for the analysis of very rare variants across multiple human populations. The catalogue is freely accessible and provides a critical reference panel for the clinical interpretation of genetic variants and the discovery of disease-related genes.

Significance Word embeddings are a popular machine-learning method that represents each English word by a vector, such that the geometry between these vectors captures semantic relations between the corresponding words. We demonstrate that word embeddings can be used as a powerful tool to quantify historical trends and social change. As specific applications, we develop metrics based on word embeddings to characterize how gender stereotypes and attitudes toward ethnic minorities in the United States evolved during the 20th and 21st centuries starting from 1910. Our framework opens up a fruitful intersection between machine learning and quantitative social science.

Computer scientists must identify sources of bias, de-bias training data and develop artificial-intelligence algorithms that are robust to skews in the data, argue James Zou and Londa Schiebinger. Computer scientists must identify sources of bias, de-bias training data and develop artificial-intelligence algorithms that are robust to skews in the data.

In order for machine learning to be trusted in many applications, it is critical to be able to reliably explain why the machine learning algorithm makes certain predictions. For this reason, a variety of methods have been developed recently to interpret neural network predictions by providing, for example, feature importance maps. For both scientific robustness and security reasons, it is important to know to what extent can the interpretations be altered by small systematic perturbations to the input data, which might be generated by adversaries or by measurement biases. In this paper, we demonstrate how to generate adversarial perturbations that produce perceptively indistinguishable inputs that are assigned the same predicted label, yet have very different interpretations. We systematically characterize the robustness of interpretations generated by several widely-used feature importance interpretation methods (feature importance maps, integrated gradients, and DeepLIFT) on ImageNet and CIFAR-10. In all cases, our experiments show that systematic perturbations can lead to dramatically different interpretations without changing the label. We extend these results to show that interpretations based on exemplars (e.g. influence functions) are similarly susceptible to adversarial attack. Our analysis of the geometry of the Hessian matrix gives insight on why robustness is a general challenge to current interpretation approaches.

Accurate assessment of cardiac function is crucial for the diagnosis of cardiovascular disease1, screening for cardiotoxicity2 and decisions regarding the clinical management of patients with a critical illness3. However, human assessment of cardiac function focuses on a limited sampling of cardiac cycles and has considerable inter-observer variability despite years of training4,5. Here, to overcome this challenge, we present a video-based deep learning algorithm-EchoNet-Dynamic-that surpasses the performance of human experts in the critical tasks of segmenting the left ventricle, estimating ejection fraction and assessing cardiomyopathy. Trained on echocardiogram videos, our model accurately segments the left ventricle with a Dice similarity coefficient of 0.92, predicts ejection fraction with a mean absolute error of 4.1% and reliably classifies heart failure with reduced ejection fraction (area under the curve of 0.97). In an external dataset from another healthcare system, EchoNet-Dynamic predicts the ejection fraction with a mean absolute error of 6.0% and classifies heart failure with reduced ejection fraction with an area under the curve of 0.96. Prospective evaluation with repeated human measurements confirms that the model has variance that is comparable to or less than that of human experts. By leveraging information across multiple cardiac cycles, our model can rapidly identify subtle changes in ejection fraction, is more reproducible than human evaluation and lays the foundation for precise diagnosis of cardiovascular disease in real time. As a resource to promote further innovation, we also make publicly available a large dataset of 10,030 annotated echocardiogram videos.

Differences in chromatin organization are key to the multiplicity of cell states that arise from a single genetic background, yet the landscapes of in vivo tissues remain largely uncharted. Here, we mapped chromatin genome-wide in a large and diverse collection of human tissues and stem cells. The maps yield unprecedented annotations of functional genomic elements and their regulation across developmental stages, lineages, and cellular environments. They also reveal global features of the epigenome, related to nuclear architecture, that also vary across cellular phenotypes. Specifically, developmental specification is accompanied by progressive chromatin restriction as the default state transitions from dynamic remodeling to generalized compaction. Exposure to serum in vitro triggers a distinct transition that involves de novo establishment of domains with features of constitutive heterochromatin. We describe how these global chromatin state transitions relate to chromosome and nuclear architecture, and discuss their implications for lineage fidelity, cellular senescence, and reprogramming.

The function of specific enhancers is studied using TAL effectors fused to a histone demethylase. Mammalian gene regulation is dependent on tissue-specific enhancers that can act across large distances to influence transcriptional activity1,2,3. Mapping experiments have identified hundreds of thousands of putative enhancers whose functionality is supported by cell type–specific chromatin signatures and striking enrichments for disease-associated sequence variants4,5,6,7,8,9,10,11. However, these studies did not address the in vivo functions of the putative elements or their chromatin states and did not determine which genes, if any, a given enhancer regulates. Here we present a strategy to investigate endogenous regulatory elements by selectively altering their chromatin state using programmable reagents. Transcription activator–like (TAL) effector repeat domains fused to the LSD1 histone demethylase efficiently remove enhancer-associated chromatin modifications from target loci, without affecting control regions. We find that inactivation of enhancer chromatin by these fusion proteins frequently causes downregulation of proximal genes, revealing enhancer target genes. Our study demonstrates the potential of epigenome editing tools to characterize an important class of functional genomic elements.

Abstract Echocardiography uses ultrasound technology to capture high temporal and spatial resolution images of the heart and surrounding structures, and is the most common imaging modality in cardiovascular medicine. Using convolutional neural networks on a large new dataset, we show that deep learning applied to echocardiography can identify local cardiac structures, estimate cardiac function, and predict systemic phenotypes that modify cardiovascular risk but not readily identifiable to human interpretation. Our deep learning model, EchoNet, accurately identified the presence of pacemaker leads (AUC = 0.89), enlarged left atrium (AUC = 0.86), left ventricular hypertrophy (AUC = 0.75), left ventricular end systolic and diastolic volumes ( $${R}^{2}$$  R 2  = 0.74 and $${R}^{2}$$  R 2  = 0.70), and ejection fraction ( $${R}^{2}$$  R 2  = 0.50), as well as predicted systemic phenotypes of age ( $${R}^{2}$$  R 2  = 0.46), sex (AUC = 0.88), weight ( $${R}^{2}$$  R 2  = 0.56), and height ( $${R}^{2}$$  R 2  = 0.33). Interpretation analysis validates that EchoNet shows appropriate attention to key cardiac structures when performing human-explainable tasks and highlights hypothesis-generating regions of interest when predicting systemic phenotypes difficult for human interpretation. Machine learning on echocardiography images can streamline repetitive tasks in the clinical workflow, provide preliminary interpretation in areas with insufficient qualified cardiologists, and predict phenotypes challenging for human evaluation.