Abstract Accurate determination of target-ligand interactions is crucial in the drug discovery process. In this paper, we propose a two-staged graph-convolutional (Graph-CNN) framework for predicting protein-ligand interactions. We first describe an unsupervised graph-autoencoder to learn fixed-size representations of protein pockets. Two Graph-CNNs are then trained to automatically extract features from pocket graphs and 2D molecular graphs, respectively. We demonstrate that graph-autoencoders can learn meaningful fixed-size representation for protein pockets of varying sizes and the Graph-CNN framework can effectively capture protein-ligand binding interactions without relying on target-ligand co-complexes. Across several metrics, Graph-CNNs achieved better or comparable performance to 3DCNN ligand-scoring, AutoDock Vina, RF-Score, and NNScore on common virtual screening benchmark datasets. Visualization of key pocket residues and ligand atoms contributing to the classification decisions confirms that our networks recognize meaningful interactions between pockets and ligands. Availability and Implementation Contact: rbaltman@stanford.edu Supplementary information:

Abstract Single cell technologies have rapidly generated an unprecedented amount of data that enables us to understand biological systems at single-cell resolution. However, joint analysis of datasets generated by independent labs remains challenging due to a lack of consistent terminology to describe cell types. Here, we present OnClass, an algorithm and accompanying software for automatically classifying cells into cell types part of the controlled vocabulary that forms the Cell Ontology. A key advantage of OnClass is its capability to classify cells into cell types not present in the training data because it uses the Cell Ontology graph to infer cell type relationships. Furthermore, OnClass can be used to identify marker genes for all the cell ontology categories, independently of whether the cells types are present or absent in the training data, suggesting that OnClass can be used not only as an annotation tool for single cell datasets but also as an algorithm to identify marker genes specific to each term of the Cell Ontology, offering the possibility of refining the Cell Ontology using a data-centric approach.

Abstract Pharmacogenetics (PGx) studies the influence of genetic variation on drug response. Clinically actionable associations inform guidelines created by the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), but the broad impact of genetic variation on entire populations is not well-understood. We analyzed PGx allele and phenotype frequencies for 487,409 participants in the U.K. Biobank, the largest PGx study to date. For fourteen CPIC pharmacogenes known to influence human drug response, we find that 99.5% of individuals may have an atypical response to at least one drug; on average they may have an atypical response to 12 drugs. Non-European populations carry a greater frequency of variants that are predicted to be functionally deleterious; many of these are not captured by current PGx allele definitions. Strategies for detecting and interpreting rare variation will be critical for enabling broad application of pharmacogenetics.

Abstract Although vaccines for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) have been successful, there are no good treatments for those who are actively infected. While SARS-CoV-2 primarily infects the respiratory tract, clinical evidence indicates that cells from sensory organs and the brain are also susceptible to infection. While many patients suffer from diverse neurological symptoms, the virus’s neuronal entry remains mysterious. To discover host factors involved in SARS-CoV-2 viral entry, we performed CRISPR activation (CRISPRa) screens targeting all 6000+ human membrane proteins in cells with and without overexpression of ACE2 using Spike-pseudotyped lentiviruses. This unbiased gain-of-function screening identified both novel and previously validated host factors. Notably, newly found host factors have high expression in neuronal and immune cells, including potassium channel KCNA6, protease LGMN, and MHC-II component HLA-DPB1. We validated these factors using replication-competent SARS-CoV-2 infection assays. Notably, the overexpression of KCNA6 led to a marked increase in infection even in cells with undetectable levels of ACE2 expression. Analysis of human olfactory epithelium scRNA-seq data revealed that OLIG2+/TUJ1+ cells--previously identified as sites of infection in COVID-19 autopsy studies-- have high KCNA6 expression and minimal levels of ACE2. The presence of KCNA6 may thus explain sensory/neuronal aspects of COVID-19 symptoms. Further, we demonstrate that FDA-approved compound dalfampridine, an inhibitor of KCNA-family potassium channels, suppresses viral entry in a dosage-dependent manner. Finally, we identified common prescription drugs likely to modulate the top identified host factors, and performed a retrospective analysis of insurance claims of ~8 million patients. This large cohort study revealed a statistically significant association between top drug classes, particularly those targeting potassium channels, and COVID-19 severity. Taken together, the potassium channel KCNA6 facilitates neuronal entry of SARS-CoV-2 and is a promising target for drug repurposing and development.

Abstract Massively accumulated pharmacogenomics, chemogenomics, and side effect datasets offer an unprecedented opportunity for drug response prediction, drug target identification and drug side effect prediction. Existing computational approaches limit their scope to only one of these three tasks, inevitably overlooking the rich connection among them. Here, we propose DrugOrchestra, a deep multi-task learning framework that jointly predicts drug response, targets and side effects. DrugOrchestra leverages pre-trained molecular structure-based drug representation to bridge these three tasks. Instead of directly fine-tuning on an individual task, DrugOrchestra uses deep multi-task learning to obtain a phenotype-based drug representation by simultaneously fine-tuning on drug response, target and side effect prediction. By coupling these three tasks together, DrugOrchestra is able to make predictions for unseen drugs by only knowing their molecular structures. We constructed a heterogeneous drug discovery dataset of over 21k drugs by integrating 8 datasets across three tasks. Our method obtained significant improvement in comparison to methods that were trained on a single task or a single dataset. We further revealed the transferability across 8 datasets and 3 tasks, providing novel insights for understanding drug mechanisms. Availability https://github.com/jiangdada1221/DrugOrchestra

Abstract Cytochrome P450 2D6 ( CYP2D6 ) is a highly polymorphic gene whose protein product metabolizes more than 20% of clinically used drugs. Genetic variations in CYP2D6 are responsible for interindividual heterogeneity in drug response that can lead to drug toxicity and ineffective treatment, making CYP2D6 one of the most important pharmacogenes. Prediction of CYP2D6 phenotype relies on curation of literature-derived functional studies to assign a functional status to CYP2D6 haplotypes. As the number of large-scale sequencing efforts grows, new haplotypes continue to be discovered, and assignment of function is challenging to maintain. To address this challenge, we have trained a deep learning model to predict functional status of CYP2D6 haplotypes, called Hubble.2D6. We find that Hubble.2D6 predicts CYP2D6 haplotype functional status with 88% accuracy in a held out test set and explains a significant amount of the variability in in vitro functional data. Hubble.2D6 may be a useful tool for assigning function to haplotypes with uncurated function, which may be used for screening individuals who are at risk of being poor metabolizers.

Abstract The identification and characterization of the structural sites which contribute to protein function are crucial for understanding biological mechanisms, evaluating disease risk, and developing targeted therapies. However, the quantity of known protein structures is rapidly outpacing our ability to functionally annotate them. Existing methods for function prediction either do not operate on local sites, suffer from high false positive or false negative rates, or require large site-specific training datasets, necessitating the development of new computational methods for annotating functional sites at scale. We present COLLAPSE (Compressed Latents Learned from Aligned Protein Structural Environments), a framework for learning deep representations of protein sites. COLLAPSE operates directly on the 3D positions of atoms surrounding a site and uses evolutionary relationships between homologous proteins as a self-supervision signal, enabling learned embeddings to implicitly capture structure-function relationships within each site. Our representations generalize across disparate tasks in a transfer learning context, achieving state-of-the-art performance on standardized benchmarks (protein-protein interactions and mutation stability) and on the prediction of functional sites from the P rosite database. We use COLLAPSE to search for similar sites across large protein datasets and to annotate proteins based on a database of known functional sites. These methods demonstrate that COLLAPSE is computationally efficient, tunable, and interpretable, providing a general-purpose platform for computational protein analysis.

Abstract The global SARS-CoV-2 pandemic has caused a surge in research exploring all aspects of the virus and its effects on human health. The overwhelming rate of publications means that human researchers are unable to keep abreast of the research. To ameliorate this, we present the CoronaCentral resource which uses machine learning to process the research literature on SARS-CoV-2 along with articles on SARS-CoV and MERS-CoV. We break the literature down into useful categories and enable analysis of the contents, pace, and emphasis of research during the crisis. These categories cover therapeutics, forecasting as well as growing areas such as “Long Covid” and studies of inequality and misinformation. Using this data, we compare topics that appear in original research articles compared to commentaries and other article types. Finally, using Altmetric data, we identify the topics that have gained the most media attention. This resource, available at https://coronacentral.ai , is updated multiple times per day and provides an easy-to-navigate system to find papers in different categories, focussing on different aspects of the virus along with currently trending articles.

ABSTRACT Women are at more than 1.5-fold higher risk for clinically relevant adverse drug events. While this higher prevalence is partially due to gender-related effects, biological sex differences likely also impact drug response. Publicly available gene expression databases provide a unique opportunity for examining drug response at a cellular level. However, missingness and heterogeneity of metadata prevent large-scale identification of drug exposure studies and limit assessments of sex bias. To address this, we trained organism-specific models to infer sample sex from gene expression data, and used entity normalization to map metadata cell line and drug mentions to existing ontologies. Using this method, we infer sex labels for 450,371 human and 245,107 mouse microarray and RNA-seq samples from refine.bio. Overall, we find slight female bias (52.1%) in human samples and (62.5%) male bias in mouse samples; this corresponds to a majority of single sex studies, split between female-only and male-only (33.3% vs 18.4% in human and 31.0% vs 30.4% in mouse respectively). In drug studies, we find limited evidence for sex-sampling bias overall; however, specific categories of drugs, including human cancer and mouse nervous system drugs, are enriched in female-only and male-only studies respectively. Our expression-based sex labels allow us to further examine the complexity of cell line sex and assess the frequency of metadata sex label misannotations (2-5%). We make our inferred and normalized labels, along with flags for misannotated samples, publicly available to catalyze the routine use of sex as a study variable in future analyses.

ABSTRACT Smoking greatly reduces life expectancy in both men and women, but with different patterns of morbidity. After adjusting for smoking history, women have higher risk of respiratory effects and diabetes from smoking, while men show greater mortality from smoking-related cancers. While many smoking-related sex differences have been documented, the underlying molecular mechanisms are not well understood. To date, identification of sex differences in response to smoking has been limited to a small number of studies and the resulting smoking-related effects require further validation. Publicly available gene expression data present a unique opportunity to examine molecular-level sex and smoking effects across many tissues and studies. We performed a systematic search to identify smoking-related studies from healthy tissue samples and found 31 separate studies as well as an additional group of overlapping studies that in total span 2,177 samples and 12 tissues. These samples and studies were overall male-biased. In smoking, while effects appeared to be somewhat tissue-specific and largely autosomal, we identified a small number of genes that were consistently differentially expressed across tissues, including AHRR and GZMH . We also identified one gene, AKR1C3 , encoding an aldo-keto reductase, which showed strong opposite direction, smoking-related effects in blood and airway epithelium, with higher expression in airway epithelium and lower expression in blood of smokers versus non-smokers. By contrast, at similar significance thresholds, sex-related effects were entirely sex chromosomal and consistent across tissues, providing evidence of stronger effects of smoking than sex on autosomal expression. Due to sample size limitations, we only examined interaction effects in the largest study, where we identified 30 genes with sex differential effects in response to smoking, only one of which, CAPN9 , replicated in a held-out analysis. Overall these results present a comprehensive analysis of smoking-related effects across tissues and an initial examination of sex differential smoking effects in public gene expression data.