Molecular “fingerprints” encoding structural information are the workhorse of cheminformatics and machine learning in drug discovery applications. However, fingerprint representations necessarily emphasize particular aspects of the molecular structure while ignoring others, rather than allowing the model to make data-driven decisions. We describe molecular graph convolutions, a machine learning architecture for learning from undirected graphs, specifically small molecules. Graph convolutions use a simple encoding of the molecular graph—atoms, bonds, distances, etc.—which allows the model to take greater advantage of information in the graph structure. Although graph convolutions do not outperform all fingerprint-based methods, they (along with other graph-based methods) represent a new paradigm in ligand-based virtual screening with exciting opportunities for future improvement.

Microscopy is a central method in life sciences. Many popular methods, such as antibody labeling, are used to add physical fluorescent labels to specific cellular constituents. However, these approaches have significant drawbacks, including inconsistency; limitations in the number of simultaneous labels because of spectral overlap; and necessary perturbations of the experiment, such as fixing the cells, to generate the measurement. Here, we show that a computational machine-learning approach, which we call "in silico labeling" (ISL), reliably predicts some fluorescent labels from transmitted-light images of unlabeled fixed or live biological samples. ISL predicts a range of labels, such as those for nuclei, cell type (e.g., neural), and cell state (e.g., cell death). Because prediction happens in silico, the method is consistent, is not limited by spectral overlap, and does not disturb the experiment. ISL generates biological measurements that would otherwise be problematic or impossible to acquire.

Drug discovery for diseases such as Parkinson’s disease are impeded by the lack of screenable cellular phenotypes. We present an unbiased phenotypic profiling platform that combines automated cell culture, high-content imaging, Cell Painting, and deep learning. We applied this platform to primary fibroblasts from 91 Parkinson’s disease patients and matched healthy controls, creating the largest publicly available Cell Painting image dataset to date at 48 terabytes. We use fixed weights from a convolutional deep neural network trained on ImageNet to generate deep embeddings from each image and train machine learning models to detect morphological disease phenotypes. Our platform’s robustness and sensitivity allow the detection of individual-specific variation with high fidelity across batches and plate layouts. Lastly, our models confidently separate LRRK2 and sporadic Parkinson’s disease lines from healthy controls (receiver operating characteristic area under curve 0.79 (0.08 standard deviation)), supporting the capacity of this platform for complex disease modeling and drug screening applications.

ABSTRACT Background Arthrospira platensis (commonly known as spirulina) is a promising new platform for low-cost manufacturing of biopharmaceuticals. However, full realization of the platform’s potential will depend on achieving both high growth rates of spirulina and high expression of therapeutic proteins. Objective We aimed to optimize culture conditions for the spirulina-based production of therapeutic proteins. Methods We used a machine learning approach called Bayesian black-box optimization to iteratively guide experiments in 96 photobioreactors that explored the relationship between production outcomes and 17 environmental variables such as pH, temperature, and light intensity. Results Over 16 rounds of experiments, we identified key variable adjustments that approximately doubled spirulina-based production of heterologous proteins, improving volumetric productivity between 70% to 100% in multiple bioreactor setting configurations. Conclusion An adaptive, machine learning-based approach to optimize heterologous protein production can improve outcomes based on complex, multivariate experiments, identifying beneficial variable combinations and adjustments that might not otherwise be discoverable within high-dimensional data.

Abstract Biological age, distinct from an individual’s chronological age, has been studied extensively through predictive aging clocks. However, these clocks have limited accuracy in short time-scales. Deep learning approaches on imaging datasets of the eye have proven powerful for a variety of quantitative phenotype inference tasks and provide an opportunity to explore organismal aging and tissue health. Here we trained deep learning models on fundus images from the EyePACS dataset to predict individuals’ chronological age. These predictions led to the concept of a retinal aging clock, “eyeAge”, which we employed for a series of downstream longitudinal analyses. eyeAge was used to predict chronological age on timescales under a year using longitudinal fundus imaging data from a subset of patients. To further validate the model, it was applied to a separate cohort from the UK Biobank. The difference between individuals’ eyeAge and their chronological age, hereafter “eyeAgeAccel”, was computed and used for genome-wide association analysis (GWAS). EyeAge predicted chronological age more accurately than other aging clocks (mean absolute error of 2.86 and 3.30 years on quality-filtered data from EyePACS and UKBiobank, respectively). Additionally, eyeAgeAccel was highly independent of blood marker-based measures of biological age (e.g. “phenotypic age”), maintaining an all-cause mortality hazard ratio of 1.026 even in the presence of phenotypic age. Longitudinal studies showed that the resulting models were able to predict individuals’ aging, in time-scales less than a year, with 71% accuracy. The individual-specific component to this prediction was confirmed with the identification of multiple GWAS hits in the independent UK Biobank cohort. The knockdown of the fly homolog to the top hit, ALKAL2 , which was previously shown to extend lifespan in flies, also slowed age-related decline in vision in flies. In conclusion, predicted age from retinal images can be used as a biomarker of biological aging that is independent from assessment based on blood markers. This study demonstrates the potential utility of a retinal aging clock for studying aging and age-related diseases and quantitatively measuring aging on very short time-scales, opening avenues for quick and actionable evaluation of gero-protective therapeutics.

Image-based screening is a powerful technique to reveal how chemical, genetic, and environmental perturbations affect cellular state. Its potential is restricted by the current analysis algorithms that target a small number of cellular phenotypes and rely on expert-engineered image features. Newer algorithms that learn how to represent an image are limited by the small amount of labeled data for ground-truth, a common problem for scientific projects. We demonstrate a sensitive and robust method for distinguishing cellular phenotypes that requires no additional ground-truth data or training. It achieves state-of-the-art performance classifying drugs by similar molecular mechanism, using a Deep Metric Network that has been pre-trained on consumer images and a transformation that improves sensitivity to biological variation. However, our method is not limited to classification into predefined categories. It provides a continuous measure of the similarity between cellular phenotypes that can also detect subtle differences such as from increasing dose. The rich, biologically-meaningful image representation that our method provides can help therapy development by supporting high-throughput investigations, even exploratory ones, with more sophisticated and disease-relevant models.

We present an approach for inferring genome-wide regulatory causality and demonstrate its application on a yeast dataset constructed by independently inducing hundreds of transcription factors and measuring timecourses of the resulting gene expression responses. We discuss the regulatory cascades in detail for a single transcription factor, Aft1; however, we have 201 TF induction timecourses that include >100,000 signal-containing dynamic responses. From a single TF induction timecourse we can often discriminate the direct from the indirect effects of the induced TF. Across our entire dataset, however, we find that the majority of expression changes are indirectly driven by unknown regulators. By integrating all timecourses into a single whole-cell transcriptional model, potential regulators of each gene can be predicted without incorporating prior information. In doing so, the indirect effects of a TF are understood as a series of direct regulatory predictions that capture how regulation propagates over time to create a causal regulatory network. This approach, which we call CANDID ( Causal Attribution Networks Driven by Induction Dynamics ), resulted in the prediction of multiple transcriptional regulators that were validated experimentally.