Intelligence is highly heritable1 and a major determinant of human health and well-being2. Recent genome-wide meta-analyses have identified 24 genomic loci linked to variation in intelligence3-7, but much about its genetic underpinnings remains to be discovered. Here, we present a large-scale genetic association study of intelligence (n = 269,867), identifying 205 associated genomic loci (190 new) and 1,016 genes (939 new) via positional mapping, expression quantitative trait locus (eQTL) mapping, chromatin interaction mapping, and gene-based association analysis. We find enrichment of genetic effects in conserved and coding regions and associations with 146 nonsynonymous exonic variants. Associated genes are strongly expressed in the brain, specifically in striatal medium spiny neurons and hippocampal pyramidal neurons. Gene set analyses implicate pathways related to nervous system development and synaptic structure. We confirm previous strong genetic correlations with multiple health-related outcomes, and Mendelian randomization analysis results suggest protective effects of intelligence for Alzheimer's disease and ADHD and bidirectional causation with pleiotropic effects for schizophrenia. These results are a major step forward in understanding the neurobiology of cognitive function as well as genetically related neurological and psychiatric disorders.

Abstract The second iteration of the Autism Brain Imaging Data Exchange (ABIDE II) aims to enhance the scope of brain connectomics research in Autism Spectrum Disorder (ASD). Consistent with the initial ABIDE effort (ABIDE I), that released 1112 datasets in 2012, this new multisite open-data resource is an aggregate of resting state functional magnetic resonance imaging (MRI) and corresponding structural MRI and phenotypic datasets. ABIDE II includes datasets from an additional 487 individuals with ASD and 557 controls previously collected across 16 international institutions. The combination of ABIDE I and ABIDE II provides investigators with 2156 unique cross-sectional datasets allowing selection of samples for discovery and/or replication. This sample size can also facilitate the identification of neurobiological subgroups, as well as preliminary examinations of sex differences in ASD. Additionally, ABIDE II includes a range of psychiatric variables to inform our understanding of the neural correlates of co-occurring psychopathology; 284 diffusion imaging datasets are also included. It is anticipated that these enhancements will contribute to unraveling key sources of ASD heterogeneity.

Summary

Background

 Thyroid hormone is involved in the regulation of early brain development. Since the fetal thyroid gland is not fully functional until week 18–20 of pregnancy, neuronal migration and other crucial early stages of intrauterine brain development largely depend on the supply of maternal thyroid hormone. Current clinical practice mostly focuses on preventing the negative consequences of low thyroid hormone concentrations, but data from animal studies have shown that both low and high concentrations of thyroid hormone have negative effects on offspring brain development. We aimed to investigate the association of maternal thyroid function with child intelligence quotient (IQ) and brain morphology. 

Methods

 In this population-based prospective cohort study, embedded within the Generation R Study (Rotterdam, Netherlands), we investigated the association of maternal thyroid function with child IQ (assessed by non-verbal intelligence tests) and brain morphology (assessed on brain MRI scans). Eligible women were those living in the study area at their delivery date, which had to be between April 1, 2002, and Jan 1, 2006. For this study, women with available serum samples who presented in early pregnancy (<18 weeks) were included. Data for maternal thyroid-stimulating hormone, free thyroxine, thyroid peroxidase antibodies (at weeks 9–18 of pregnancy), and child IQ (assessed at a median of 6·0 years of age [95% range 5·6–7·9 years]) or brain MRI scans (done at a median of 8·0 years of age [6·2–10·0]) were obtained. Analyses were adjusted for potential confounders including concentrations of human chorionic gonadotropin and child thyroid-stimulating hormone and free thyroxine. 

Findings

 Data for child IQ were available for 3839 mother–child pairs, and MRI scans were available from 646 children. Maternal free thyroxine concentrations showed an inverted U-shaped association with child IQ (p=0·0044), child grey matter volume (p=0·0062), and cortex volume (p=0·0011). For both low and high maternal free thyroxine concentrations, this association corresponded to a 1·4–3·8 points reduction in mean child IQ. Maternal thyroid-stimulating hormone was not associated with child IQ or brain morphology. All associations remained similar after the exclusion of women with overt hypothyroidism and overt hyperthyroidism, and after adjustment for concentrations of human chorionic gonadotropin, child thyroid-stimulating hormone and free thyroxine or thyroid peroxidase antibodies (continuous or positivity). 

Interpretation

 Both low and high maternal free thyroxine concentrations during pregnancy were associated with lower child IQ and lower grey matter and cortex volume. The association between high maternal free thyroxine and low child IQ suggests that levothyroxine therapy during pregnancy, which is often initiated in women with subclinical hypothyroidism during pregnancy, might carry the potential risk of adverse child neurodevelopment outcomes when the aim of treatment is to achieve high-normal thyroid function test results. 

Funding

 The Netherlands Organisation for Health Research and Development (ZonMw) and the European Community's Seventh Framework Programme.

Objective: Neuroimaging studies show structural alterations of various brain regions in children and adults with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), although nonreplications are frequent. The authors sought to identify cortical characteristics related to ADHD using large-scale studies. Methods: Cortical thickness and surface area (based on the Desikan–Killiany atlas) were compared between case subjects with ADHD (N=2,246) and control subjects (N=1,934) for children, adolescents, and adults separately in ENIGMA-ADHD, a consortium of 36 centers. To assess familial effects on cortical measures, case subjects, unaffected siblings, and control subjects in the NeuroIMAGE study (N=506) were compared. Associations of the attention scale from the Child Behavior Checklist with cortical measures were determined in a pediatric population sample (Generation-R, N=2,707). Results: In the ENIGMA-ADHD sample, lower surface area values were found in children with ADHD, mainly in frontal, cingulate, and temporal regions; the largest significant effect was for total surface area (Cohen’s d=−0.21). Fusiform gyrus and temporal pole cortical thickness was also lower in children with ADHD. Neither surface area nor thickness differences were found in the adolescent or adult groups. Familial effects were seen for surface area in several regions. In an overlapping set of regions, surface area, but not thickness, was associated with attention problems in the Generation-R sample. Conclusions: Subtle differences in cortical surface area are widespread in children but not adolescents and adults with ADHD, confirming involvement of the frontal cortex and highlighting regions deserving further attention. Notably, the alterations behave like endophenotypes in families and are linked to ADHD symptoms in the population, extending evidence that ADHD behaves as a continuous trait in the population. Future longitudinal studies should clarify individual lifespan trajectories that lead to nonsignificant findings in adolescent and adult groups despite the presence of an ADHD diagnosis.

The dwindling supply of new antibiotics largely reflects regulatory and commercial challenges, but also a failure of discovery. In the 1990s the pharmaceutical industry abandoned its classical ways of seeking antibiotics and instead adopted a strategy that combined genomics with high-throughput screening of existing compound libraries. Too much emphasis was placed on identifying targets and molecules that bound to them, and too little emphasis was placed on the ability of these molecules to permeate bacteria, evade efflux and avoid mutational resistance; moreover, the compound libraries were systematically biased against antibiotics. The sorry result is that no antibiotic found by this strategy has yet entered clinical use and many major pharmaceutical companies have abandoned antibiotic discovery. Although a raft of start-up companies-variously financed by venture capital, charity or public money--are now finding new antibiotic compounds (some of them very promising in vitro or in early trials), their development through Phase III depends on financial commitments from large pharmaceutical companies, where the discouraging regulatory environment and the poor likely return on investment remain paramount issues.

Emerging evidence suggests an association of maternal PUFA concentrations during pregnancy with child cognitive and neuropsychiatric outcomes such as intelligence and autistic traits. However, little is known about prenatal maternal PUFAs in relation to child brain development, which may underlie these associations.We aimed to investigate the association of maternal PUFA status during pregnancy with child brain morphology, including volumetric and white matter microstructure measures.This study was embedded in a prospective population-based study. In total, 1553 mother-child dyads of Dutch origin were included. Maternal plasma glycerophospholipid PUFAs were assessed in midpregnancy. Child brain morphologic outcomes, including total gray and white matter volumes, as well as white matter microstructure quantified by global fractional anisotropy and mean diffusivity, were measured using MRI (including diffusion tensor imaging) at age 9-11 y.Maternal ω-3 (n-3) long-chain PUFA (LC-PUFA) concentrations during pregnancy had an inverted U-shaped relation with child total gray volume (linear term: β: 16.7; 95% CI: 2.0, 31.5; quadratic term: β: -1.1; 95% CI: -2.1, -0.07) and total white matter volume (linear term: β: 15.7; 95% CI: 3.6, 27.8; quadratic term: β: -1.0; 95% CI: -1.8, -0.16). Maternal gestational ω-6 LC-PUFA concentrations did not predict brain volumetric differences in children, albeit the linolenic acid concentration was inversely associated with child total white matter volume. Maternal PUFA status during pregnancy was not related to child white matter microstructure.Sufficient maternal ω-3 PUFAs during pregnancy may be related to more optimal child brain development in the long term. In particular, exposure to lower ω-3 PUFA concentrations in fetal life was associated with less brain volume in childhood. Maternal ω-6 LC-PUFAs were not related to child brain morphology.

Abstract Hemispheric asymmetry is a cardinal feature of human brain organization. Altered brain asymmetry has also been linked to some cognitive and neuropsychiatric disorders. Here the ENIGMA consortium presents the largest ever analysis of cerebral cortical asymmetry and its variability across individuals. Cortical thickness and surface area were assessed in MRI scans of 17,141 healthy individuals from 99 datasets worldwide. Results revealed widespread asymmetries at both hemispheric and regional levels, with a generally thicker cortex but smaller surface area in the left hemisphere relative to the right. Regionally, asymmetries of cortical thickness and/or surface area were found in the inferior frontal gyrus, transverse temporal gyrus, parahippocampal gyrus, and entorhinal cortex. These regions are involved in lateralized functions, including language and visuospatial processing. In addition to population-level asymmetries, variability in brain asymmetry was related to sex, age, and brain size (indexed by intracranial volume). Interestingly, we did not find significant associations between asymmetries and handedness. Finally, with two independent pedigree datasets ( N = 1,443 and 1,113, respectively), we found several asymmetries showing modest but highly reliable heritability. The structural asymmetries identified, and their variabilities and heritability provide a reference resource for future studies on the genetic basis of brain asymmetry and altered laterality in cognitive, neurological, and psychiatric disorders. Significance Statement Left-right asymmetry is a key feature of the human brain's structure and function. It remains unclear which cortical regions are asymmetrical on average in the population, and how biological factors such as age, sex and genetic variation affect these asymmetries. Here we describe by far the largest ever study of cerebral cortical brain asymmetry, based on data from 17,141 participants. We found a global anterior-posterior 'torque' pattern in cortical thickness, together with various regional asymmetries at the population level, which have not been previously described, as well as effects of age, sex, and heritability estimates. From these data, we have created an on-line resource that will serve future studies of human brain anatomy in health and disease.

Abstract The size of the human head is determined by growth in the first years of life, while the rest of the body typically grows until early adulthood 1 . Such complex developmental processes are regulated by various genes and growth pathways 2 . Rare genetic syndromes have revealed genes that affect head size 3 , but the genetic drivers of variation in head size within the general population remain largely unknown. To elucidate biological pathways underlying the growth of the human head, we performed the largest genome-wide association study on human head size to date (N = 79,107). We identified 67 genetic loci, 50 of which are novel, and found that these loci are preferentially associated with head size and mostly independent from height. In subsequent neuroimaging analyses, the majority of genetic variants demonstrated widespread effects on the brain, whereas the effects of 17 variants could be localized to one or two specific brain regions. Through hypothesis-free approaches, we find a strong overlap of head size variants with both cancer pathways and cancer genes. Gene set analyses showed enrichment for different types of cancer and the p53, Wnt and ErbB signalling pathway. Genes overlapping or close to lead variants – such as TP53 , PTEN and APC – were enriched for genes involved in macrocephaly syndromes (up to 37-fold) and high-fidelity cancer genes (up to 9-fold), whereas this enrichment was not seen for human height variants. This indicates that genes regulating early brain and cranial growth are associated with a propensity to neoplasia later in life, irrespective of height. Our results warrant further investigations of the link between head size and cancer, as well as its clinical implications in the general population.

Dietary patterns in childhood have been associated with child neurodevelopment and cognitive performance, while the underlying neurobiological pathway is unclear. We aimed to examine associations of dietary patterns in infancy and mid-childhood with pre-adolescent brain morphology, and whether diet-related differences in brain morphology mediate the relation with cognition. We included 1888 and 2326 children with dietary data at age one or eight years, respectively, and structural neuroimaging at age 10 years in the Generation R Study. Measures of brain morphology were obtained using magnetic resonance imaging. Dietary intake was assessed using food-frequency questionnaires, from which we derived diet quality scores based on dietary guidelines and dietary patterns using principal component analyses. Full scale IQ was estimated using the Wechsler Intelligence Scale for Children-Fifth Edition at age 13 years. Children with higher adherence to a dietary pattern labeled as 'Snack, processed foods and sugar' at age one year had smaller cerebral white matter volume at age 10 (B = -4.3, 95%CI -6.9, -1.7). At age eight years, higher adherence to a 'Whole grains, soft fats and dairy' pattern was associated with a larger total brain (B = 8.9, 95%CI 4.5, 13.3), and larger cerebral gray matter volumes at age 10 (B = 5.2, 95%CI 2.9, 7.5). Children with higher diet quality and better adherence to a 'Whole grains, soft fats and dairy' dietary pattern at age eight showed greater brain gyrification and larger surface area, clustered primarily in the dorsolateral prefrontal cortex. These observed differences in brain morphology mediated associations between dietary patterns and IQ. In conclusion, dietary patterns in early- and mid-childhood are associated with differences in brain morphology which may explain the relation between dietary patterns and neurodevelopment in children.

Summary Human brain structure changes throughout our lives. Altered brain growth or rates of decline are implicated in a vast range of psychiatric, developmental, and neurodegenerative diseases. Here, we identified common genetic variants that affect rates of brain growth or atrophy, in the first genome-wide association meta-analysis of changes in brain morphology across the lifespan. Longitudinal MRI data from 15,640 individuals were used to compute rates of change for 15 brain structures. The most robustly identified genes GPR139, DACH1 and APOE are associated with metabolic processes. We demonstrate global genetic overlap with depression, schizophrenia, cognitive functioning, insomnia, height, body mass index and smoking. Gene-set findings implicate both early brain development and neurodegenerative processes in the rates of brain changes. Identifying variants involved in structural brain changes may help to determine biological pathways underlying optimal and dysfunctional brain development and ageing.