Daniel Levy and colleagues report a meta-analysis of genome-wide association studies for blood pressure traits as part of the CHARGE consortium, reporting eight loci with replicated association to systolic and/or diastolic blood pressure, with one of these loci also associated to hypertension. Blood pressure is a major cardiovascular disease risk factor. To date, few variants associated with interindividual blood pressure variation have been identified and replicated. Here we report results of a genome-wide association study of systolic (SBP) and diastolic (DBP) blood pressure and hypertension in the CHARGE Consortium (n = 29,136), identifying 13 SNPs for SBP, 20 for DBP and 10 for hypertension at P < 4 × 10−7. The top ten loci for SBP and DBP were incorporated into a risk score; mean BP and prevalence of hypertension increased in relation to the number of risk alleles carried. When ten CHARGE SNPs for each trait were included in a joint meta-analysis with the Global BPgen Consortium (n = 34,433), four CHARGE loci attained genome-wide significance (P < 5 × 10−8) for SBP (ATP2B1, CYP17A1, PLEKHA7, SH2B3), six for DBP (ATP2B1, CACNB2, CSK-ULK3, SH2B3, TBX3-TBX5, ULK4) and one for hypertension (ATP2B1). Identifying genes associated with blood pressure advances our understanding of blood pressure regulation and highlights potential drug targets for the prevention or treatment of hypertension.

Importance

 Estimates of familial cancer risk from population-based studies are essential components of cancer risk prediction. 

Objective

 To estimate familial risk and heritability of cancer types in a large twin cohort. 

Design, Setting, and Participants

 Prospective study of 80 309 monozygotic and 123 382 same-sex dizygotic twin individuals (N = 203 691) within the population-based registers of Denmark, Finland, Norway, and Sweden. Twins were followed up a median of 32 years between 1943 and 2010. There were 50 990 individuals who died of any cause, and 3804 who emigrated and were lost to follow-up. 

Exposures

 Shared environmental and heritable risk factors among pairs of twins. 

Main Outcomes and Measures

 The main outcome was incident cancer. Time-to-event analyses were used to estimate familial risk (risk of cancer in an individual given a twin’s development of cancer) and heritability (proportion of variance in cancer risk due to interindividual genetic differences) with follow-up via cancer registries. Statistical models adjusted for age and follow-up time, and accounted for censoring and competing risk of death. 

Results

 A total of 27 156 incident cancers were diagnosed in 23 980 individuals, translating to a cumulative incidence of 32%. Cancer was diagnosed in both twins among 1383 monozygotic (2766 individuals) and 1933 dizygotic (2866 individuals) pairs. Of these, 38% of monozygotic and 26% of dizygotic pairs were diagnosed with the same cancer type. There was an excess cancer risk in twins whose co-twin was diagnosed with cancer, with estimated cumulative risks that were an absolute 5% (95% CI, 4%-6%) higher in dizygotic (37%; 95% CI, 36%-38%) and an absolute 14% (95% CI, 12%-16%) higher in monozygotic twins (46%; 95% CI, 44%-48%) whose twin also developed cancer compared with the cumulative risk in the overall cohort (32%). For most cancer types, there were significant familial risks and the cumulative risks were higher in monozygotic than dizygotic twins. Heritability of cancer overall was 33% (95% CI, 30%-37%). Significant heritability was observed for the cancer types of skin melanoma (58%; 95% CI, 43%-73%), prostate (57%; 95% CI, 51%-63%), nonmelanoma skin (43%; 95% CI, 26%-59%), ovary (39%; 95% CI, 23%-55%), kidney (38%; 95% CI, 21%-55%), breast (31%; 95% CI, 11%-51%), and corpus uteri (27%; 95% CI, 11%-43%). 

Conclusions and Relevance

 In this long-term follow-up study among Nordic twins, there was significant excess familial risk for cancer overall and for specific types of cancer, including prostate, melanoma, breast, ovary, and uterus. This information about hereditary risks of cancers may be helpful in patient education and cancer risk counseling.

To study telomere length dynamics in hematopoietic cells with age, we analyzed the average length of telomere repeat sequences in diverse populations of nucleated blood cells. More than 500 individuals ranging in age from 0 to 90 yr, including 36 pairs of monozygous and dizygotic twins, were analyzed using quantitative fluorescence in situ hybridization and flow cytometry. Granulocytes and naive T cells showed a parallel biphasic decline in telomere length with age that most likely reflected accumulated cell divisions in the common precursors of both cell types: hematopoietic stem cells. Telomere loss was very rapid in the first year, and continued for more than eight decades at a 30-fold lower rate. Memory T cells also showed an initial rapid decline in telomere length with age. However, in contrast to naive T cells, this decline continued for several years, and in older individuals lymphocytes typically had shorter telomeres than did granulocytes. Our findings point to a dramatic decline in stem cell turnover in early childhood and support the notion that cell divisions in hematopoietic stem cells and T cells result in loss of telomeric DNA.

Background The oldest-old (those aged ≥80 years) are the most rapidly growing age group globally, and are most in need of health care and assistance. We aimed to assess changes in mortality, disability in activities of daily living, and physical and cognitive functioning among oldest-old individuals between 1998 and 2008. Methods We used data from the Chinese Longitudinal Healthy Longevity Study. Three pairs of cohorts aged 80–89 years, 90–99 years, and 100–105 years (in total, 19 528 oldest-old participants) were examined; the two cohorts in each pair were born 10 years apart, with the same age at the time of the assessment in the 1998 and 2008 surveys. Four health outcomes were investigated: annual death rate, Activities of Daily Living (ADL), physical performance in three tests and cognitive function measured by Mini-Mental State Examination (MMSE). We used different tests and multivariate regression analyses to examine the cohort differences. Findings Controlling for various confounding factors, we noted that annual mortality among oldest-old individuals was substantially reduced between 0·2% and 1·3% in 1998–2008 compared with individuals of the same age born 10 years previously, and that disability according to activities of daily living had significantly reduced annually between 0·8% and 2·8%. However, cognitive impairment in the later cohorts increased annually between 0·7% and 2·2% and objective physical performance capacity (standing up from a chair, picking up a book from the floor, and turning around 360°) decreased anually between 0·4% and 3·8%. We also noted that female mortality was substantially lower than male mortality among the oldest-old, but that women's functional capacities in activities of daily living, cognition, and physical performance were worse than their male counterparts. Interpretation Advances in medications, lifestyle, and socioeconomics might compress activities of daily living disability, that is, benefits of success, but lifespan extension might expand disability of physical and cognitive functioning as more frail, elderly individuals survive with health problems, that is, costs of success. Funding National Natural Science Foundation of China, National Institute on Aging/National Institutes of Health, United Nations Funds for Population Activities.

Cleft lip or palate (or the two in combination) is a common birth defect that results from a mixture of genetic and environmental factors. We searched for a specific genetic factor contributing to this complex trait by examining large numbers of affected patients and families and evaluating a specific candidate gene.

Terri Beaty and colleagues report a genome-wide association study of cleft lip with/without cleft palate. They identified variants near MAFB and ABCA4 associated with risk of this birth defect in case-parent trios of European and Asian ancestry. Case-parent trios were used in a genome-wide association study of cleft lip with and without cleft palate. SNPs near two genes not previously associated with cleft lip with and without cleft palate (MAFB, most significant SNP rs13041247, with odds ratio (OR) per minor allele = 0.704, 95% CI 0.635–0.778, P = 1.44 × 10−11; and ABCA4, most significant SNP rs560426, with OR = 1.432, 95% CI 1.292–1.587, P = 5.01 × 10−12) and two previously identified regions (at chromosome 8q24 and IRF6) attained genome-wide significance. Stratifying trios into European and Asian ancestry groups revealed differences in statistical significance, although estimated effect sizes remained similar. Replication studies from several populations showed confirming evidence, with families of European ancestry giving stronger evidence for markers in 8q24, whereas Asian families showed stronger evidence for association with MAFB and ABCA4. Expression studies support a role for MAFB in palatal development.

Background Twin studies have provided evidence that both genetic and environmental factors contribute to schizophrenia (SZ) risk. Heritability estimates of SZ in twin samples have varied methodologically. This study provides updated heritability estimates based on nationwide twin data and an improved statistical methodology. Methods Combining two nationwide registers, the Danish Twin Register and the Danish Psychiatric Research Register, we identified a sample of twins born between 1951 and 2000 (N = 31,524 twin pairs). Twins were followed until June 1, 2011. Liability threshold models adjusting for censoring with inverse probability weighting were used to estimate probandwise concordance rates and heritability of the diagnoses of SZ and SZ spectrum disorders. Results The probandwise concordance rate of SZ is 33% in monozygotic twins and 7% in dizygotic twins. We estimated the heritability of SZ to be 79%. When expanding illness outcome to include SZ spectrum disorders, the heritability estimate was almost similar (73%). Conclusions The key strength of this study is the application of a novel statistical method accounting for censoring in the follow-up period to a nationwide twin sample. The estimated 79% heritability of SZ is congruent with previous reports and indicates a substantial genetic risk. The high genetic risk also applies to a broader phenotype of SZ spectrum disorders. The low concordance rate of 33% in monozygotic twins demonstrates that illness vulnerability is not solely indicated by genetic factors.

Patrick Ellinor and colleagues report a genome-wide association study identifying variants in KCNN3 associated to lone atrial fibrillation. Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained arrhythmia. Previous studies have identified several genetic loci associated with typical AF. We sought to identify common genetic variants underlying lone AF. This condition affects a subset of individuals without overt heart disease and with an increased heritability of AF. We report a meta-analysis of genome-wide association studies conducted using 1,335 individuals with lone AF (cases) and 12,844 unaffected individuals (referents). Cases were obtained from the German AF Network, Heart and Vascular Health Study, the Atherosclerosis Risk in Communities Study, the Cleveland Clinic and Massachusetts General Hospital. We identified an association on chromosome 1q21 to lone AF (rs13376333, adjusted odds ratio = 1.56; P = 6.3 × 10−12), and we replicated this association in two independent cohorts with lone AF (overall combined odds ratio = 1.52, 95% CI 1.40–1.64; P = 1.83 × 10−21). rs13376333 is intronic to KCNN3, which encodes a potassium channel protein involved in atrial repolarization.

Arne Pfeufer and colleagues report a genome-wide association study of the electrocardiographic measurement of PR interval in seven population-based cohorts in the CHARGE consortium. They identify nine loci associated with PR interval and highlight candidate genes with a role in ion channels and cardiac development. The electrocardiographic PR interval (or PQ interval) reflects atrial and atrioventricular nodal conduction, disturbances of which increase risk of atrial fibrillation. We report a meta-analysis of genome-wide association studies for PR interval from seven population-based European studies in the CHARGE Consortium: AGES, ARIC, CHS, FHS, KORA, Rotterdam Study, and SardiNIA (N = 28,517). We identified nine loci associated with PR interval at P < 5 × 10−8. At the 3p22.2 locus, we observed two independent associations in voltage-gated sodium channel genes, SCN10A and SCN5A. Six of the loci were near cardiac developmental genes, including CAV1-CAV2, NKX2-5 (CSX1), SOX5, WNT11, MEIS1, and TBX5-TBX3, providing pathophysiologically interesting candidate genes. Five of the loci, SCN5A, SCN10A, NKX2-5, CAV1-CAV2, and SOX5, were also associated with atrial fibrillation (N = 5,741 cases, P < 0.0056). This suggests a role for common variation in ion channel and developmental genes in atrial and atrioventricular conduction as well as in susceptibility to atrial fibrillation.