RW
Robin Walters
Author with expertise in Genomic Studies and Association Analyses
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
10
(70% Open Access)
Cited by:
105
h-index:
44
/
i10-index:
69
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
200

Within-sibship GWAS improve estimates of direct genetic effects

Laurence Howe et al.Mar 7, 2021
Abstract Estimates from genome-wide association studies (GWAS) represent a combination of the effect of inherited genetic variation (direct effects), demography (population stratification, assortative mating) and genetic nurture from relatives (indirect genetic effects). GWAS using family-based designs can control for demography and indirect genetic effects, but large-scale family datasets have been lacking. We combined data on 159,701 siblings from 17 cohorts to generate population (between-family) and within-sibship (within-family) estimates of genome-wide genetic associations for 25 phenotypes. We demonstrate that existing GWAS associations for height, educational attainment, smoking, depressive symptoms, age at first birth and cognitive ability overestimate direct effects. We show that estimates of SNP-heritability, genetic correlations and Mendelian randomization involving these phenotypes substantially differ when calculated using within-sibship estimates. For example, genetic correlations between educational attainment and height largely disappear. In contrast, analyses of most clinical phenotypes (e.g. LDL-cholesterol) were generally consistent between population and within-sibship models. We also report compelling evidence of polygenic adaptation on taller human height using within-sibship data. Large-scale family datasets provide new opportunities to quantify direct effects of genetic variation on human traits and diseases.
200
Citation65
0
Save
0

Genome-wide characterization of circulating metabolic biomarkers

Minna Karjalainen et al.Mar 6, 2024
Genome-wide association analyses using high-throughput metabolomics platforms have led to novel insights into the biology of human metabolism1-7. This detailed knowledge of the genetic determinants of systemic metabolism has been pivotal for uncovering how genetic pathways influence biological mechanisms and complex diseases8-11. Here we present a genome-wide association study for 233 circulating metabolic traits quantified by nuclear magnetic resonance spectroscopy in up to 136,016 participants from 33 cohorts. We identify more than 400 independent loci and assign probable causal genes at two-thirds of these using manual curation of plausible biological candidates. We highlight the importance of sample and participant characteristics that can have significant effects on genetic associations. We use detailed metabolic profiling of lipoprotein- and lipid-associated variants to better characterize how known lipid loci and novel loci affect lipoprotein metabolism at a granular level. We demonstrate the translational utility of comprehensively phenotyped molecular data, characterizing the metabolic associations of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Finally, we observe substantial genetic pleiotropy for multiple metabolic pathways and illustrate the importance of careful instrument selection in Mendelian randomization analysis, revealing a putative causal relationship between acetone and hypertension. Our publicly available results provide a foundational resource for the community to examine the role of metabolism across diverse diseases.
0
Citation5
0
Save
1

Multi-ancestry GWAS of major depression aids locus discovery, fine-mapping, gene prioritisation, and causal inference

Xiangrui Meng et al.Jul 21, 2022
Abstract Most genome-wide association studies (GWAS) of major depression (MD) have been conducted in samples of European ancestry. Here we report a multi-ancestry GWAS of MD, adding data from 21 studies with 88,316 MD cases and 902,757 controls to previously reported data from individuals of European ancestry. This includes samples of African (36% of effective sample size), East Asian (26%) and South Asian (6%) ancestry and Hispanic/Latinx participants (32%). The multi-ancestry GWAS identified 190 significantly associated loci, 53 of them novel. For previously reported loci from GWAS in European ancestry the power-adjusted transferability ratio was 0.6 in the Hispanic/Latinx group and 0.3 in each of the other groups. Fine-mapping benefited from additional sample diversity: the number of credible sets with ≤5 variants increased from 3 to 12. A transcriptome-wide association study identified 354 significantly associated genes, 205 of them novel. Mendelian Randomisation showed a bidirectional relationship with BMI exclusively in samples of European ancestry. This first multi-ancestry GWAS of MD demonstrates the importance of large diverse samples for the identification of target genes and putative mechanisms.
1
Citation4
0
Save
57

A multi-layer functional genomic analysis to understand noncoding genetic variation in lipids

Shweta Ramdas et al.Dec 8, 2021
Abstract A major challenge of genome-wide association studies (GWAS) is to translate phenotypic associations into biological insights. Here, we integrate a large GWAS on blood lipids involving 1.6 million individuals from five ancestries with a wide array of functional genomic datasets to discover regulatory mechanisms underlying lipid associations. We first prioritize lipid-associated genes with expression quantitative trait locus (eQTL) colocalizations, and then add chromatin interaction data to narrow the search for functional genes. Polygenic enrichment analysis across 697 annotations from a host of tissues and cell types confirms the central role of the liver in lipid levels, and highlights the selective enrichment of adipose-specific chromatin marks in high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides. Overlapping transcription factor (TF) binding sites with lipid-associated loci identifies TFs relevant in lipid biology. In addition, we present an integrative framework to prioritize causal variants at GWAS loci, producing a comprehensive list of candidate causal genes and variants with multiple layers of functional evidence. Two prioritized genes, CREBRF and RRBP1 , show convergent evidence across functional datasets supporting their roles in lipid biology.
57
Citation1
0
Save
0

The genetic architecture of sporadic and recurrent miscarriage

Triin Laisk et al.Mar 12, 2019
Miscarriage is a common complex trait that affects 10-25% of clinically confirmed pregnancies. Here we present the first large-scale genetic association analyses with 69,118 cases from five different ancestries for sporadic miscarriage and 750 cases of European ancestry for recurrent miscarriage, and up to 359,469 female controls. We identify one genome-wide significant association on chromosome 13 (rs146350366, minor allele frequency (MAF) 1.2%, Pmeta=3.2×10-8, odds ratio (OR) 1.4 (95% confidence interval (CI) 1.2-1.6) for sporadic miscarriage in our European ancestry meta-analysis (50,060 cases and 174,109 controls), located near FGF9 involved in pregnancy maintenance and progesterone production. Additionally, we identified three genome-wide significant associations for recurrent miscarriage, including a signal on chromosome 9 (rs7859844, MAF=6.4%, Pmeta=1.3×10-8, OR=1.7 (1.4-2.0)) physically interacting with TLE1/TLE4 involved in controlling extravillous trophoblast motility. We further investigate the genetic architecture of miscarriage with biobank-scale Mendelian randomization, heritability and, genetic correlation analyses. Our results implicate that miscarriage etiopathogenesis is partly driven by genetic variation related to gonadotropin regulation, placental biology and progesterone production.
0

Lifelong genetically lowered sclerostin and risk of cardiovascular disease.

Jonas Bovijn et al.Feb 1, 2019
Background: Inhibition of sclerostin is a novel therapeutic approach to lowering fracture risk. However, phase III randomised controlled trials (RCTs) of romosozumab, a monoclonal antibody that inhibits sclerostin, suggest an imbalance of serious cardiovascular events. Methods: We used two independent genetic variants (rs7209826 and rs188810925) in SOST (encoding sclerostin) associated with bone mineral density (BMD) as proxies for therapeutic inhibition of sclerostin. We estimated the effects on risk of osteoporosis, fracture, coronary heart disease (CHD) and a further 22 cardiometabolic risk factors and diseases, by combining data from up to 478,967 participants of European ancestry from three prospective cohorts and up to 1,030,836 participants from nine GWAS consortia. In addition, we performed meta-analyses of cardiovascular outcome data from phase III RCTs of romosozumab. Results: Meta-analysis of RCTs identified a higher risk of cardiac ischemic events in patients randomised to romosozumab (25 events among 4,298 individuals; odds ratio [OR] 2.98; 95% confidence interval [CI], 1.18 to 7.55; P=0.017). Scaled to the equivalent dose of romosozumab (210mg/month; 0.09 g/cm2 higher BMD), the SOST variants associated with lower risk of fracture (OR, 0.59; 95% CI, 0.54-0.66; P= 1.4x10-24), and osteoporosis (OR, 0.43; 95% CI, 0.36-0.52; P=2.4x10-18). The SOST variants associated with higher risk of myocardial infarction and/or coronary revascularisation (69,649 cases; OR, 1.18; 95% CI, 1.06-1.32; P=0.003) and type 2 diabetes (OR 1.15; 95% CI, 1.05-1.27; P=0.003), higher systolic blood pressure (1.3mmHg; 95% CI 0.8-1.9; P=5.9x10-6) and waist-to-hip-ratio adjusted for BMI (0.05 SDs; 95% CI, 0.02 to 0.08; P=8.5x10-4). Conclusion: Genetically and therapeutically lowered sclerostin leads to higher risk of cardiovascular events. Rigorous evaluation of the cardiovascular safety of romosozumab and other sclerostin inhibitors is warranted.
0

Identification of type 2 diabetes loci in 433,540 East Asian individuals

Cassandra Spracklen et al.Jun 28, 2019
Meta-analyses of genome-wide association studies (GWAS) have identified >240 loci associated with type 2 diabetes (T2D), however most loci have been identified in analyses of European-ancestry individuals. To examine T2D risk in East Asian individuals, we meta-analyzed GWAS data in 77,418 cases and 356,122 controls. In the main analysis, we identified 298 distinct association signals at 178 loci, and across T2D association models with and without consideration of body mass index and sex, we identified 56 loci newly implicated in T2D predisposition. Common variants associated with T2D in both East Asian and European populations exhibited strongly correlated effect sizes. New associations include signals in/near GDAP1 , PTF1A , SIX3, ALDH2, a microRNA cluster, and genes that affect muscle and adipose differentiation. At another locus, eQTLs at two overlapping T2D signals act through two genes, NKX6-3 and ANK1 , in different tissues. Association studies in diverse populations identify additional loci and elucidate disease genes, biology, and pathways.Type 2 diabetes (T2D) is a common metabolic disease primarily caused by insufficient insulin production and/or secretion by the pancreatic β cells and insulin resistance in peripheral tissues[1][1]. Most genetic loci associated with T2D have been identified in populations of European (EUR) ancestry, including a recent meta-analysis of genome-wide association studies (GWAS) of nearly 900,000 individuals of European ancestry that identified >240 loci influencing the risk of T2D[2][2]. Differences in allele frequency between ancestries affect the power to detect associations within a population, particularly among variants rare or monomorphic in one population but more frequent in another[3][3],[4][4]. Although smaller than studies in European populations, a recent T2D meta-analysis in almost 200,000 Japanese individuals identified 28 additional loci[4][4]. The relative contributions of different pathways to the pathophysiology of T2D may also differ between ancestry groups. For example, in East Asian (EAS) populations, T2D prevalence is greater than in European populations among people of similar body mass index (BMI) or waist circumference[5][5]. We performed the largest meta-analysis of East Asian individuals to identify new genetic associations and provide insight into T2D pathogenesis. [1]: #ref-1 [2]: #ref-2 [3]: #ref-3 [4]: #ref-4 [5]: #ref-5
0

Natural selection exerted by historical coronavirus epidemic(s): comparative genetic analysis in China Kadoorie Biobank and UK Biobank

Sam Morris et al.Feb 6, 2024
Abstract Background Pathogens have been one of the primary sources of natural selection affecting modern humans. The footprints of historical selection events – “selective sweeps” – can be detected in the genomes of present-day individuals. Previous analyses of 629 samples from the 1000 Genomes Project suggested that an ancient coronavirus epidemic ∼20,000 years ago drove multiple selective sweeps in the ancestors of present-day East Asians, but not in other worldwide populations. Results Using a much larger genetic dataset of 76,719 unrelated individuals from each of the China Kadoorie Biobank (CKB) and UK Biobank (UKB) to identify regions of long-range linkage disequilibrium, we further investigated signatures of past selective sweeps and how they reflect previous viral epidemics. Using independently-curated lists of human host proteins which interact physically or functionally with viruses (virus-interacting proteins; VIPs), we found enrichment in CKB for regions of long-range linkage disequilibrium at genes encoding VIPs for coronaviruses, but not DNA viruses. By contrast, we found no clear evidence for any VIP enrichment in UKB. These findings were supported by additional analyses using saltiLASSi, a selection-scan method robust to false positives caused by demographic events. By contrast, for GWAS signals for SARS-Cov2 susceptibility (critical illness, hospitalisation, and reported infection), there was no difference between UKB and CKB in the number located at or near signals of selection, as expected for a novel virus which has had no opportunity to impact the CKB/UKB study populations. Conclusions Together, these results provide evidence of selection events consistent with historical coronavirus epidemic(s) originating in East Asia. These results show how biobank-scale datasets and evolutionary genomics theory can provide insight into the study of past epidemics. The results also highlights how historic infectious diseases epidemics can shape the genetic architecture of present-day human populations.