Imaging technologies are increasingly used to generate high-resolution reference maps of brain structure and function. Modern scientific discovery relies on making comparisons between new maps (e.g. task activations, group structural differences) and these reference maps. Although recent data sharing initiatives have increased the accessibility of such brain maps, data are often shared in disparate coordinate systems (or “spaces”), precluding systematic and accurate comparisons among them. Here we introduce the neuromaps toolbox, an open-access software package for accessing, transforming, and analyzing structural and functional brain annotations. We implement two registration frameworks to generate high-quality transformations between four standard coordinate systems commonly used in neuroimaging research. The initial release of the toolbox features >40 curated reference maps and biological ontologies of the human brain, including maps of gene expression, neurotransmitter receptors, metabolism, neurophysiological oscillations, developmental and evolutionary expansion, functional hierarchy, individual functional variability, and cognitive specialization. Robust quantitative assessment of map-to-map similarity is enabled via a suite of spatial autocorrelation-preserving null models. By combining open-access data with transparent functionality for standardizing and comparing brain maps, the neuromaps software package provides a systematic workflow for comprehensive structural and functional annotation enrichment analysis of the human brain.

Abstract Signaling in brain networks unfolds over multiple topological scales. Areas may exchange information over local circuits, encompassing direct neighbours and areas with similar functions, or over global circuits, encompassing distant neighbours with dissimilar functions. Here we study how the organization of cortico-cortical networks mediate localized and global communication by parametrically tuning the range at which signals are transmitted on the white matter connectome. By investigating the propensity for brain areas to communicate with their neighbors across multiple scales, we naturally reveal their functional diversity. We find that unimodal regions show preference for local communication and multimodal regions show preferences for global communication. We show that these preferences manifest as region- and scale-specific structure-function coupling. Namely, the functional connectivity of unimodal regions emerges from monosynaptic communication in small-scale circuits, while the functional connectivity of transmodal regions emerges from polysynaptic communication in large-scale circuits. Altogether, the present findings reveal how functional hierarchies emerge from hidden but highly structured multiscale connection patterns.

Abstract Connections among brain regions allow pathological perturbations to spread from a single source region to multiple regions. Patterns of neurodegeneration in multiple diseases, including behavioral variant of frontotemporal dementia (bvFTD), resemble the large-scale functional systems, but how bvFTD-related atrophy patterns relate to structural network organization remains unknown. Here we investigate whether neurodegeneration patterns in sporadic and genetic bvFTD are conditioned by connectome architecture. Regional atrophy patterns were estimated in both genetic bvFTD (75 patients, 247 controls) and sporadic bvFTD (70 patients, 123 controls). We first identify distributed atrophy patterns in bvFTD, mainly targeting areas associated with the limbic intrinsic network and insular cytoarchitectonic class. Regional atrophy was significantly correlated with atrophy of structurally- and functionally-connected neighbors, demonstrating that network structure shapes atrophy patterns. The anterior insula was identified as the predominant group epicenter of brain atrophy using data-driven and simulation-based methods, with some secondary regions in frontal ventromedial and anteromedial temporal areas. Finally, we find that FTD-related genes, namely C9orf72 and TARDBP, confer local transcriptomic vulnerability to the disease, effectively modulating the propagation of pathology through the connectome. Collectively, our results demonstrate that atrophy patterns in sporadic and genetic bvFTD are jointly shaped by global connectome architecture and local transcriptomic vulnerability.

The wiring of the brain connects micro-architecturally diverse neuronal populations. The conventional graph model encodes macroscale brain connectivity as a network of nodes and edges, but abstracts away the rich biological detail of each regional node. Regions are different in terms of their microscale attributes, many of which are readily available through modern technological advances and data-sharing initiatives. How is macroscale connectivity related to nodal attributes? Here we investigate the systematic arrangement of white-matter connectivity with respect to multiple biological annotations. Namely, we formally study assortative mixing in annotated connectomes by quantifying the tendency for regions to be connected with each other based on the similarity of their micro-architectural attributes. We perform all experiments using four cortico-cortical connectome datasets from three different species (human, macaque and mouse), and consider a range of molecular, cellular and laminar annotations, including gene expression, neurotransmitter receptors, neuron density, laminar thickness and intracortical myelin. Importantly, we disentangle the relationship between neural wiring, regional heterogeneity and spatial embedding using spatial autocorrelation-preserving null models. We show that mixing between micro-architecturally diverse neuronal populations is supported by long-distance connections. Using meta-analytic decoding, we find that the arrangement of connectivity patterns with respect to biological annotations shape patterns of regional functional specialization. Specifically, regions that connect to biologically similar regions are associated with executive function; conversely, regions that connect with biologically dissimilar regions are associated with memory function. By bridging scales of cortical organization, from microscale attributes to macroscale connectivity, this work lays the foundation for next-generation annotated connectomics.

The human brain is never at "rest"; its activity is constantly fluctuating over time, transitioning from one brain state--a whole-brain pattern of activity--to another. Network control theory offers a framework for understanding the effort -- energy -- associated with these transitions. One branch of control theory that is especially useful in this context is "optimal control", in which input signals are used to selectively drive the brain into a target state. Typically, these inputs are introduced independently to the nodes of the network (each input signal is associated with exactly one node). Though convenient, this input strategy ignores the continuity of cerebral cortex -- geometrically, each region is connected to its spatial neighbors, allowing control signals, both exogenous and endogenous, to spread from their foci to nearby regions. Here, we adapt the network control model so that input signals have a spatial extent that decays exponentially from the input site. We show that this more realistic strategy takes advantage of spatial dependencies in structural connectivity and activity to reduce the energy (effort) associated with brain state transitions. We further leverage these dependencies to explore near-optimal control strategies such that, on a per-transition basis, the number of input signals required for a given control task is reduced, in some cases by two orders of magnitude. This approximation yields network-wide maps of input site density, which we compare to an existing database of functional, metabolic, genetic, and neurochemical maps, finding a close correspondence. Ultimately, not only do we propose a more efficient framework that is also more adherent to well-established brain organizational principles, but we also posit neurobiologically grounded bases for optimal control.

Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease that predominantly targets the motor system. Spread of pathology is thought to be driven by both local vulnerability and network architecture. Namely, molecular and cellular features may confer vulnerability to specific neuronal populations, while synaptic contacts may also increase exposure to pathology in connected neuronal populations. However, these principles are typically studied in isolation and it remains unknown how local vulnerability and network spreading interact to shape cortical atrophy. Here we investigate how network structure and local biological features jointly shape the spatial patterning of atrophy in ALS. We analyze the Canadian ALS Neuroimaging Consortium (CALSNIC) dataset and estimate cortical atrophy using deformation-based morphometry (DBM). We find that structural connectivity closely aligns with the course of atrophy. Atrophy is also more likely to occur in regions that share similar transcriptomic, neurotransmitter receptor and metabolic profiles. We identify disease epicenters in motor cortex. Epicenter probability maps show transcriptomic enrichment for biological pathways involved in mitochondrial function as well as support cells, including endothelial cells and pericytes. Finally, individual differences in epicenter location correspond to individual differences in clinical and cognitive symptoms, and differentiate patient subtypes.

Scientific discovery in connectomics relies on the use of network null models. To systematically evaluate the prominence of brain network features, empirical measures are compared against null statistics computed in randomized networks. Modern imaging and tracing technologies provide an increasingly rich repertoire of biologically meaningful edge weights. Despite the prevalence of weighted graph analysis in connectomics, randomization models that only preserve binary node degree remain most widely used. Here, to adapt network null models to weighted network inference, we propose a simulated annealing procedure for generating strength sequence-preserving randomized networks. This model outperforms other commonly used rewiring algorithms in preserving weighted degree (strength). We show that these results generalize to directed networks as well as a wide range of real-world networks, making them generically applicable in neuroscience and in other scientific disciplines. Furthermore, we introduce morphospace representation as a tool for the assessment of null network ensemble variability and feature preservation. Finally, we show how the choice of a network null model can yield fundamentally different inferences about established organizational features of the brain such as the rich-club phenomenon and lay out best practices for the use of rewiring algorithms in brain network inference. Collectively, this work provides a simple but powerful inferential method to meet the challenges of analyzing richly detailed next-generation connectomics datasets.

Applications of graph theory to the connectome have inspired several models of how neural signaling unfolds atop its structure. Analytic measures derived from these communication models have mainly been used to extract global characteristics of brain networks, obscuring potentially informative interregional relationships. Here we develop a simple standardization method to investigate polysynaptic communication pathways between pairs of cortical regions. This procedure allows us to determine which pairs of nodes are topologically closer and which are further than expected on the basis of their degree. We find that communication pathways delineate canonical functional systems. Relating nodal communication capacity to meta-analytic probabilistic patterns of functional specialization, we also show that areas that are most closely integrated within the network are associated with higher-order cognitive functions. We find that these regions’ proclivity towards functional integration could naturally arise from the brain’s anatomical configuration through evenly distributed connections among multiple specialized communities. Throughout, we consider two increasingly constrained null models to disentangle the effects of the network’s topology from those passively endowed by spatial embedding. Altogether, the present findings uncover relationships between polysynaptic communication pathways and the brain’s functional organization across multiple topological levels of analysis and demonstrate that network integration facilitates cognitive integration.