We describe a protein proximity inducing therapeutic modality called Regulated Induced Proximity Targeting Chimeras or RIPTACs: heterobifunctional small molecules that elicit a stable ternary complex between a target protein (TP) selectively expressed in tumor cells and a pan-expressed protein essential for cell survival. The resulting co-operative protein-protein interaction (PPI) abrogates the function of the essential protein, thus leading to death selectively in cells expressing the TP. This approach leverages differentially expressed intracellular proteins as novel cancer targets, with the advantage of not requiring the target to be a disease driver. In this chemical biology study, we design RIPTACs that incorporate a ligand against a model TP connected via a linker to effector ligands such as JQ1 (BRD4) or BI2536 (PLK1) or CDK inhibitors such as TMX3013 or dinaciclib. RIPTACs accumulate selectively in cells expressing the HaloTag-FKBP target, form co-operative intracellular ternary complexes, and induce an anti-proliferative response in target-expressing cells.

Abstract Aromatic interactions make an important contribution to protein structure, function, folding and have attracted intense study. Earlier studies on a recombinant xylanase from Bacillus sp. NG-27 (RBSX), which has the ubiquitous (beta/alpha) 8 -triosephosphate isomerase barrel fold showed that three aromatic residues to alanine substitutions, in the N-terminal and C-terminal regions, significantly decreased the stability of the enzyme. Of these mutations, F4A mutation decreased the stability of the enzyme by ∼4 degree C, whereas W6A mutation and Y343A mutation remarkably decreased the stability of the enzyme by ∼10 degree C. On the other hand, the F4W mutation did not affect the thermal stability of RBSX. We provide here a network perspective of aromatic-aromatic interactions in terms of aromatic clique community and long-range association. Our study reveals that disruption of long-range k-clique aromatic interaction cluster holding the N- and C-terminal regions are associated with the decreased stability of the enzyme. The present work reiterates as well as expands on those findings concerning the role of interactions between the N- and C-terminus in protein stability. Furthermore, comparative analyses of crystal structures of homologous pairs of proteins from thermophilic and mesophilic organisms emphasize the prevalence of long-range k-clique communities of aromatic interaction that may be playing an important role and highlights an additional source of stability in thermophilic proteins. The design principle based on clustering of long-range aromatic residues in the form of aromatic-clique and clique community may be effectively applied to enhance the stability of enzymes for biotechnological applications. Database The coordinates o fF4A, F4W, W6A, and Y343A are deposited in the PDB database under the accession numbers 5EFF , 5E58 , 5EFD , and 5EBA respectively. Abbreviations BSX, xylanase from Bacilllus sp. NG-27; RBSX, recombinant BSX xylanase; TIM, Triosephosphate isomerase; GH10, Glycosyl hydrolase family 10; 3D, three-dimensional; r.m.s.d, root mean square deviation; RSA, relative solvent accessible surface area; T m , melting temperature; CD, Circular Dichroism; BHX, GH10 xylanase from Bacillus halodurans ; BFX, GH10 xylanase from Bacillus firmus ; TmxB, GH10 xylanase from Thermotoga maritima

Abstract While specific cell signaling pathway inhibitors have yielded great success in oncology, directly triggering cancer cell death is one of the great drug discovery challenges facing biomedical research in the era of precision oncology. Attempts to eradicate cancer cells expressing unique target proteins, such as antibody-drug conjugates (ADCs), T-cell engaging therapies, and radiopharmaceuticals have been successful in the clinic, but they are limited by the number of targets given the inability to target intracellular proteins. More recently, heterobifunctional small molecules such as Proteolysis Targeting Chimera (PROTACs) have paved the way for protein proximity inducing therapeutic modalities. Here, we describe a proof-of-concept study using novel heterobifunctional small molecules called R egulated I nduced P roximity Ta rgeting C himeras or RIPTACs, which elicit a stable ternary complex between a target protein selectively expressed in cancer tissue and a pan-expressed protein essential for cell survival. The resulting cooperative protein:protein interaction (PPI) abrogates the function of the essential protein, thus leading to cell death selectively in cells expressing the target protein. This approach not only opens new target space by leveraging differentially expressed intracellular proteins but also has the advantage of not requiring the target to be a driver of disease. Thus, RIPTACs can address non-target mechanisms of resistance given that cell killing is driven by inactivation of the essential protein. Using the HaloTag7-FKBP model system as a target protein, we describe RIPTACs that incorporate a covalent or non-covalent target ligand connected via a linker to effector ligands such as JQ1 (BRD4), BI2536 (PLK1), or multi-CDK inhibitors such as TMX3013 or dinaciclib. We show that these RIPTACs exhibit positive co-operativity, accumulate selectively in cells expressing HaloTag7-FKBP, form stable target:RIPTAC:effector trimers in cells, and induce an anti-proliferative response in target-expressing cells. We propose that RIPTACs are a novel heterobifunctional therapeutic modality to treat cancers that are known to selectively express a specific intracellular protein.

Abstract: Current implant therapy is a frequently employed treatment for individuals who have lost teeth, as it offers functional and biological advantages over old prostheses. Concurrently, active exploration of intervention strategies aims to prevent the progression of peri-implant diseases and manage the existing peri-implant tissue damage. Indian Society of Periodontology has recognized the need for systematic documents to update the everyday clinical practice of general dental practitioners and has provided evidence-based consensus documents, namely good clinical practice recommendations from time to time to raise the oral health-related awareness and standards of oral health-care delivery across the country. The current clinical practice recommendations focused on peri-implant care to bridge the gap between academic theory and clinical practice by compiling evidence-based suggestions for preventing and treating peri-implant diseases. Twenty-eight subject experts across the country prepared these recommendations after a thorough literature review and group discussions. The document has been prepared in three sections covering peri-implant health and maintenance, peri-implant mucositis, and peri-implantitis. It will be a quick and concise reference for oral implant practitioners in patient management. The guidelines provide distinct definitions, signs, and symptoms, treatment required; recall visit specifications for plausible clinical case situations, and home-care recommendations regarding maintaining peri-implant health. The document advocates combined efforts of oral implant practitioners and the population at large with evidence-based, integrated, and comprehensive peri-implant care. By providing accessible, applicable guidance, these guidelines would empower dental professionals to uphold the well-being of implant patients and ensure the long-term success of implant therapy.

This study targets to earmark the risk factors that gets emerged in saliva and serum in the pathogenicity of periodontitis. ELISA based kits were used to estimate the risk components (TNF-a, IL-10 and IgA) in saliva and serum following company directed protocols. Colorimetry or spectrophotometry was used for the other estimations. Patients critically suffered from periodontitis, having pocket depth beyond 4mm, were found mildly affected with systemic hyperglycemia and dyslipidemia besides salivary hyperglycemia. The pro-inflammatory cytokine TNF-a was found exorbitantly high in the saliva of the periodontitis affected subjects. No significant change of the anti-inflammatory cytokine (IL-10) was observed in the saliva except, a marginal increase in serum as compared to the control group. A remarkably low IgA level was found in both serum and saliva of the patients suffered from periodontitis. Blood groups of the subjects in this study didn’t show any correlation to the periodontitis infection. Females were found more vulnerable to periodontitis infection than the male counterparts. Lacking appropriate dental care could be the primary reason of making rooms for the settlement of microbes around teeth periphery causing periodontal pathogenicity. Keywords: Periodontitis, TNF-α, IL-10, IgA, Oral infection

OBJECTIVES Clinical management of traumatic brain injury (TBI) focuses on preventing secondary injury from cerebral edema and ongoing anoxic injury. Consensus guidelines recommend maintaining systolic blood pressure (SBP) > 110 mmHg. A recent prehospital study suggested lowest adjusted mortality from 130 mmHg to 180 mmHg, suggesting the ideal pressure may be higher. This study aims to explore and externally validate the association between lowest out of hospital SBP and mortality in a nationwide database.

Aim: The aim of this study was to investigate and compare the antimicrobial effects of an 810-nanometer diode laser, utilizing or not utilizing toluidine blue as a photosensitizer, in the management of peri-implant mucositis. Settings and Design: The present study was carried out in 30 implant sites in 15 patients with peri-implant mucositis with a specific inclusion and exclusion criteria. 15 sites were treated utilizing a diode laser (control group) and 15 with photodynamic therapy (test group) in a split-mouth format. Materials and Methods: Samples were taken from the gingival sulcus with the help of plastic curettes from control and test sites both at baseline and at 3 months for microbiological analysis. Statistical Analysis Used: Shapiro-Wilk Test was used to check deviation from normality. Wilcoxon signed-rank test was used to analyse the two dependent groups. Results: Intragroup comparison was found to be statistically significant when compared at baseline and at 3 months in the photodynamic ( P = 0.001) and diode laser groups ( P = 0.001), respectively. No statistically significant reduction in bacterial count was found at baseline ( P = 0.1) and at 3 months ( P = 0.5) when the diode laser group and photodynamic group were compared with each other (intergroup). Conclusion: Within the limitations of the study, it can be concluded that there is a definitive reduction in pathogenic bacteria with both interventions and PDT offers clinically visible benefits in the treatment of peri-implant mucositis.