The prevalence of somatic insulinopathies, like metabolic syndrome (MetS), obesity, and type 2 diabetes mellitus (T2DM), is higher in Alzheimer's disease (AD), autism spectrum disorder (ASD), and obsessive-compulsive disorder (OCD). Dysregulation of insulin signalling has been implicated in these neuropsychiatric disorders, and shared genetic factors might partly underlie this observed multimorbidity. We investigated the genetic overlap between AD, ASD, and OCD with MetS, obesity, and T2DM by estimating pairwise global genetic correlations using the summary statistics of the largest available genome-wide association studies for these phenotypes. Having tested these hypotheses, other potential brain "insulinopathies" were also explored by estimating the genetic relationship of six additional neuropsychiatric disorders with nine insulin-related diseases/traits. Stratified covariance analyses were then performed to investigate the contribution of insulin-related gene sets. Significant negative genetic correlations were found between OCD and MetS (rg = -0.315, p = 3.9 × 10-8), OCD and obesity (rg = -0.379, p = 3.4 × 10-5), and OCD and T2DM (rg = -0.172, p = 3 × 10-4). Significant genetic correlations with insulin-related phenotypes were also found for anorexia nervosa (AN), attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), major depressive disorder, and schizophrenia (p < 6.17 × 10-4). Stratified analyses showed negative genetic covariances between AD, ASD, OCD, ADHD, AN, bipolar disorder, schizophrenia and somatic insulinopathies through gene sets related to insulin signalling and insulin receptor recycling, and positive genetic covariances between AN and T2DM, as well as ADHD and MetS through gene sets related to insulin processing/secretion (p < 2.06 × 10-4). Overall, our findings suggest the existence of two clusters of neuropsychiatric disorders, in which the genetics of insulin-related diseases/traits may exert divergent pleiotropic effects. These results represent a starting point for a new research line on "insulinopathies" of the brain.

Social integration is a major resilience factor for staying healthy. However, the COVID-19-pandemic led to unprecedented restrictions in social life. The consequences of these social lockdowns on momentary well-being are yet not fully understood. We investigated the affective benefit from social interactions in a longitudinal birth cohort. We used two real-time, real-life ecological momentary assessments once before and once during the initial lockdown of the pandemic (N = 70 participants; n~6800 observations) capturing the protective role of social interactions on well-being. Moreover, we used a multimethod approach to analyze ecological assessment data with individual risk and resilience factors, which are promising moderators in the relationship of social behavior, stress reactivity, and affective states (i.e., amygdala volume, neuroticism, polygenic risk for schizophrenia). Social contacts were linked to higher positive affect both during normal times and during the COVID-19-pandemic (beta coefficient = 0.1035), highlighting the beneficial role of social embedding. Interestingly, this relationship was differentially moderated by individual risk and resilience factors. In detail, participants with a larger left amygdala volume (beta coefficient = -0.0793) and higher neuroticism (beta coefficient = -0.0958) exhibited an affective benefit from more social interactions prior to the pandemic. This pattern changed during the pandemic with participants with smaller amygdala volumes and lower neurotic traits showing an affective gain during the pandemic. Moreover, participants with low genetic risk for schizophrenia showed an affective benefit (beta coefficient = -0.0528) from social interactions irrespective of the time point. Our results highlight the protective role of social integration on momentary well-being. Thereby, we offer new insights into how this relationship is differently affected by a person's neurobiology, personality, and genes under adverse circumstances.

Abstract Objective Maladaptive aggression, as present in conduct disorder (CD) and, to a lesser extent, oppositional defiant disorder (ODD), has been associated with structural alterations in various brain regions, such as ventromedial prefrontal cortex (vmPFC), anterior cingulate cortex (ACC), amygdala, insula and ventral striatum. Although aggression can be subdivided into reactive and proactive subtypes, no neuroimaging studies have yet investigated if any structural brain alterations are associated with either of the subtypes specifically. Here we investigated this association in predefined regions of interest. Method T1-weighted magnetic resonance images were acquired from 158 children and adolescents with aggressive behavior (ODD/CD) and 96 controls in a multi-centre study. Aggression subtypes were assessed by questionnaires. Cortical volume and subcortical volumes and shape were determined using Freesurfer and the FMRIB integrated registration and segmentation tool. Associations between volumes and continuous measures of aggression were established using multilevel linear mixed effects models. Results In cases only proactive aggression was negatively associated with amygdala volume ( b =−11.82, p =0.05), while reactive aggression was negatively associated with insula volume ( b =−46.41, p =0.01). Classical group comparison showed that children and adolescents with aggressive behavior had smaller volumes than controls in (bilateral) ventral striatum ( p =0.003), ACC ( p =0.01), and vmPFC ( p =0.003) with modest effect sizes. Conclusions Aggression was associated with reduced volume in brain regions involved in decision making. Negative associations were found between reactive aggression and volumes in regions involved in threat responsivity and between proactive aggression and regions linked to empathy. This provides evidence for aggression subtype-specific alterations in brain structure.

Abstract Adolescent subcortical structural brain development might underlie psychopathological symptoms, which often emerge in adolescence. At the same time, sex differences exist in psychopathology, which might be mirrored in underlying sex differences in structural development. However, previous studies showed inconsistencies in subcortical trajectories and potential sex differences. Therefore, we aimed to investigate the subcortical structural trajectories and their sex differences across adolescence using for the first time a single cohort design, the same quality control procedure, software and a general additive mixed modeling approach. We investigated two large European sites from ages 14 to 24 with 503 participants and 1408 total scans from France and Germany as part of the IMAGEN project including four waves of data acquisition. We found significantly larger volumes in males versus females in both sites and across all seven subcortical regions. Sex differences in age-related trajectories were observed across all regions in both sites. Our findings provide further evidence of sex differences in longitudinal adolescent brain development of subcortical regions and thus might eventually support the relationship of underlying brain development and different adolescent psychopathology in boys and girls.

Abstract Substance use disorders (SUDs) are seen as a continuum ranging from goal‐directed and hedonic drug use to loss of control over drug intake with aversive consequences for mental and physical health and social functioning. The main goals of our interdisciplinary German collaborative research centre on Losing and Regaining Control over Drug Intake (ReCoDe) are (i) to study triggers (drug cues, stressors, drug priming) and modifying factors (age, gender, physical activity, cognitive functions, childhood adversity, social factors, such as loneliness and social contact/interaction) that longitudinally modulate the trajectories of losing and regaining control over drug consumption under real‐life conditions. (ii) To study underlying behavioural, cognitive and neurobiological mechanisms of disease trajectories and drug‐related behaviours and (iii) to provide non‐invasive mechanism‐based interventions. These goals are achieved by: (A) using innovative mHealth (mobile health) tools to longitudinally monitor the effects of triggers and modifying factors on drug consumption patterns in real life in a cohort of 900 patients with alcohol use disorder. This approach will be complemented by animal models of addiction with 24/7 automated behavioural monitoring across an entire disease trajectory; i.e. from a naïve state to a drug‐taking state to an addiction or resilience‐like state. (B) The identification and, if applicable, computational modelling of key molecular, neurobiological and psychological mechanisms (e.g., reduced cognitive flexibility) mediating the effects of such triggers and modifying factors on disease trajectories. (C) Developing and testing non‐invasive interventions (e.g., Just‐In‐Time‐Adaptive‐Interventions (JITAIs), various non‐invasive brain stimulations (NIBS), individualized physical activity) that specifically target the underlying mechanisms for regaining control over drug intake. Here, we will report on the most important results of the first funding period and outline our future research strategy.

Abstract The prefrontal cortex (PFC) is a highly variable, evolutionarily expanded brain region that is engaged in multiple cognitive processes. The subregions of the PFC mature relatively late compared with other brain regions, and the maturation times vary between these subregions. Among these, the dorsomedial and dorsolateral prefrontal cortex (dmPFC and dlPFC) share a parallel topographic pattern of functional connectivity, while participating in different types of complex behaviors. However, the developmental trajectories of the two areas remain obscure. In this study, we uncovered differences in the developmental trends of the dmPFC and dlPFC. These differences were mainly caused by structural and functional changes in the medial area of the superior frontal gyrus (SFG). The developmentally different arealization patterns were verified using multiple parcellation approaches with multimodal data, including structural magnetic resonance imaging (sMRI), diffusion MRI (dMRI), resting state functional MRI (rfMRI), and a publicly available transcriptomic dataset. Human brain gene expression data was also used to perform downstream analyses, which could inform us about the potential biological mechanisms underlying the developmentally different arealizations. Furthermore, behavioral analyses hinted at the effects of regionalization on ontogeny. In brief, this study revealed a tendency toward a medial-lateral prefrontal division and can provide a fuller understanding of the potential underlying genetic underpinnings as well as of the potential effects on developmental behavior.

Abstract The amygdala is one of the most widely connected structures in the primate brain and plays a key role in social and emotional behavior. Here, we present the first genome-wide association study (GWAS) of whole-brain resting-state amygdala networks to discern whether connectivity in these networks could serve as an endophenotype for social behavior. Leveraging published resting-state amygdala networks as a priori endophenotypes in a GWAS meta-analysis of two adolescent cohorts, we identified a common polymorphism on chr.8p23.2 (rs10105357 A/G, MAF (G)=0.35) associated with stronger connectivity in the medial amygdala network (beta=0.20, p =2.97×10 −8 ). This network contains regions that support reward processes and affiliative behavior. People carrying two copies of the minor allele for rs10105357 participate in more prosocial behaviors (t=2.644, p =0.008) and have higher CSMD1 expression in the temporal cortex (t=3.281, p=0.002) than people with one or no copy of the allele. In post-mortem brains across the lifespan, we found that CSMD1 expression is relatively high in the amygdala (2.79 fold higher than white matter, p =1.80×10 −29 ), particularly so for nuclei in the medial amygdala, reaching a maximum in later stages of development. Amygdala network endophenotyping has the potential to accelerate genetic discovery in disorders of social function, such as autism, in which CSMD1 may serve as a diagnostic and therapeutic target.

Abstract Objective There is increasing evidence for altered resting state functional connectivity (rsFC) in adolescents with disruptive behavior. Despite considerable ongoing behavioral research suggesting also important differences relating to reactive and proactive aggression, the corresponding rsFC correlates have not been studied to date. We therefore examined associations between these aggression subtypes along with subdimensions of callous-unemotional (CU) traits and rsFC using predefined seeds in aggression-related salience network (SN) and default mode network (DMN). Method Aggression subtype-specific whole-brain rsFC of SN and DMN seeds was investigated in a resting state sequence (mean acquisition time = 8 min 25 sec) acquired from 207 children and adolescents of both sexes aged 8 - 18 years (mean age (SD) = 13.30 (2.60) years; range = 8.02 – 18.35) in a multi-center study. One hundred eighteen individuals exhibited disruptive behavior (conduct disorder/oppositional defiant disorder) with different levels of comorbid ADHD symptoms, 89 were healthy. Results Compared to healthy controls, cases demonstrated reduced DMN and – after controlling for ADHD scores – SN seed-based rsFC with left hemispheric frontal clusters. We found increased and distinct aggression-subtype specific rsFC patterns. Specifically, reactive and proactive aggression correlated with distinct SN and DMN seed-based rsFC patterns. CU dimensions led to different DMN and SN rsFC with clusters including frontal, parietal, and cingulate areas. Conclusions This first study investigating reactive and proactive aggression along with CU dimensions reveals new subtype-specific whole-brain rsFC patterns in brain regions linked to processes like emotion, empathy, moral, and cognitive control.

Importance The use of evidence-based standardized outcome measures is increasingly recognized as key to guiding clinical decision-making in mental health. Implementation of these measures into clinical practice has been hampered by lack of clarity on what to measure and how to do this in a reliable and standardized way. Objective To develop a core set of outcome measures for specific neurodevelopmental disorders (NDDs), such as attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), communication disorders, specific learning disorders, and motor disorders, that may be used across a range of geographic and cultural settings. Evidence Review An international working group composed of clinical and research experts and service users (n = 27) was convened to develop a standard core set of accessible, valid, and reliable outcome measures for children and adolescents with NDDs. The working group participated in 9 video conference calls and 8 surveys between March 1, 2021, and June 30, 2022. A modified Delphi approach defined the scope, outcomes, included measures, case-mix variables, and measurement time points. After development, the NDD set was distributed to professionals and service users for open review, feedback, and external validation. Findings The final set recommends measuring 12 outcomes across 3 key domains: (1) core symptoms related to the diagnosis; (2) impact, functioning, and quality of life; and (3) common coexisting problems. The following 14 measures should be administered at least every 6 months to monitor these outcomes: ADHD Rating Scale 5, Vanderbilt ADHD Diagnostic Rating Scale, or Swanson, Nolan, and Pelham Rating Scale IV; Affective Reactivity Index; Children’s Communication Checklist 2; Colorado Learning Disabilities Questionnaire; Children’s Sleep Habits Questionnaire; Developmental-Disability Children’s Global Assessment Scale; Developmental Coordination Disorder Questionnaire; Family Strain Index; Intelligibility in Context Scale; Vineland Adaptive Behavior Scale or Repetitive Behavior Scale–Revised and Social Responsiveness Scale; Revised Child Anxiety and Depression Scales; and Yale Global Tic Severity Scale. The external review survey was completed by 32 professionals and 40 service users. The NDD set items were endorsed by more than 70% of professionals and service users in the open review survey. Conclusions and Relevance The NDD set covers outcomes of most concern to patients and caregivers. Use of the NDD set has the potential to improve clinical practice and research.

Abstract Background Early adverse experiences are assumed to affect fundamental processes of reward learning and decision-making. However, computational neuroimaging studies investigating these circuits are sparse and limited to studies that investigated adversities retrospectively in adolescent samples. Methods We used prospective data from a longitudinal birth cohort study (n=156, 87 females, mean age=32.2) to investigate neurocomputational components underlying reinforcement learning in an fMRI-based passive avoidance task. We applied a principal component analysis to capture common variation across seven prenatal and postnatal adversity measures. The resulting adversity factors (factor 1: postnatal psychosocial adversities and prenatal maternal smoking, factor 2: prenatal maternal stress and obstetric adversity, and factor 3: lower maternal stimulation) and single adversity measures were then linked to computational markers of reward learning (i.e. expected value, prediction errors) in the core reward network. Results Using the adversity factors, we found that adversities were linked to lower expected value representation in striatum, ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) and anterior cingulate cortex (ACC). Expected value encoding in vmPFC further mediated the relationship between adversities and psychopathology. In terms of specific adversity effects, we found that obstetric adversity was associated with lower prediction error signaling in the vmPFC and ACC, whereas lower maternal stimulation was related to lower expected value encoding in the striatum, vmPFC, and ACC. Conclusions Our results suggested that adverse experiences have a long-term disruptive effect on reward learning in several important reward-related brain regions, which can be associated with non-optimal decision-making and thereby increase the vulnerability of developing psychopathology.