Abstract In recent years, deep learning has unlocked unprecedented success in various domains, especially in image, text, and speech processing. These breakthroughs may hold promise for neuroscience and especially for brain-imaging investigators who start to analyze thousands of participants. However, deep learning is only beneficial if the data have nonlinear relationships and if they are exploitable at currently available sample sizes. We systematically profiled the performance of deep models, kernel models, and linear models as a function of sample size on UK Biobank brain images against established machine learning references. On MNIST and Zalando Fashion, prediction accuracy consistently improved when escalating from linear models to shallow-nonlinear models, and further improved when switching to deep-nonlinear models. The more observations were available for model training, the greater the performance gain we saw. In contrast, using structural or functional brain scans, simple linear models performed on par with more complex, highly parameterized models in age/sex prediction across increasing sample sizes. In fact, linear models kept improving as the sample size approached ∼10,000 participants. Our results indicate that the increase in performance of linear models with additional data does not saturate at the limit of current feasibility. Yet, nonlinearities of common brain scans remain largely inaccessible to both kernel and deep learning methods at any examined scale.

A bstract Both macroscale connectome miswiring and microcircuit anomalies have been suggested to play a role in the pathophysiology of autism. However, an overarching framework that consolidates these macro and microscale perspectives of the condition is lacking. Here, we combined connectome-wide manifold learning and biophysical simulation models to understand associations between global network perturbations and microcircuit dysfunctions in autism. Our analysis established that autism showed significant differences in structural connectome organization relative to neurotypical controls, with strong effects in low-level somatosensory regions and moderate effects in high-level association cortices. Computational models revealed that the degree of macroscale anomalies was related to atypical increases of subcortical inputs into cortical microcircuits, especially in sensory and motor areas. Transcriptomic decoding and developmental gene enrichment analyses provided biological context and pointed to genes expressed in cortical and thalamic areas during childhood and adolescence. Supervised machine learning showed the macroscale perturbations predicted socio-cognitive symptoms and repetitive behaviors. Our analyses provide convergent support that atypical subcortico-cortical interactions may contribute to both microcircuit and macroscale connectome anomalies in autism.

Abstract There is significant interest in using brain imaging data to predict non-brain-imaging phenotypes in individual participants. However, most prediction studies are underpowered, relying on less than a few hundred participants, leading to low reliability and inflated prediction performance. Yet, small sample sizes are unavoidable when studying clinical populations or addressing focused neuroscience questions. Here, we propose a simple framework – “meta-matching” – to translate predictive models from large-scale datasets to new unseen non-brain-imaging phenotypes in boutique studies. The key observation is that many large-scale datasets collect a wide range inter-correlated phenotypic measures. Therefore, a unique phenotype from a boutique study likely correlates with (but is not the same as) some phenotypes in some large-scale datasets. Meta-matching exploits these correlations to boost prediction in the boutique study. We applied meta-matching to the problem of predicting non-brain-imaging phenotypes using resting-state functional connectivity (RSFC). Using the UK Biobank (N = 36,848), we demonstrated that meta-matching can boost the prediction of new phenotypes in small independent datasets by 100% to 400% in many scenarios. When considering relative prediction performance, meta-matching significantly improved phenotypic prediction even in samples with 10 participants. When considering absolute prediction performance, meta-matching significantly improved phenotypic prediction when there were least 50 participants. With a growing number of large-scale population-level datasets collecting an increasing number of phenotypic measures, our results represent a lower bound on the potential of meta-matching to elevate small-scale boutique studies.

ABSTRACT Brain structure scaffolds intrinsic function, supporting cognition and ultimately behavioral flexibility. However, it remains unclear how a static, genetically controlled architecture supports flexible cognition and behavior. Here, we synthesize genetic, phylogenetic and cognitive analyses to understand how the macroscale organization of structure-function coupling across the cortex can inform its role in cognition. In humans, structure-function coupling was highest in regions of unimodal cortex and lowest in transmodal cortex, a pattern that was mirrored by a reduced alignment with heritable connectivity profiles. Structure-function uncoupling in non-human primates had a similar spatial distribution, but we observed an increased coupling between structure and function in association regions in macaques relative to humans. Meta-analysis suggested regions with the least genetic control (low heritable correspondence and different across primates) are linked to social cognition and autobiographical memory. Our findings establish the genetic and evolutionary uncoupling of structure and function in different transmodal systems may support the emergence of complex, culturally embedded forms of cognition.

Abstract A fundamental goal across the neurosciences is the characterization of relationships linking brain anatomy, functioning, and behavior. Although various MRI modalities have been developed to probe these relationships, direct comparisons of their ability to predict behavior have been lacking. Here, we compared the ability of anatomical T1, diffusion and functional MRI (fMRI) to predict behavior at an individual level. Cortical thickness, area and volume were extracted from anatomical T1 images. Diffusion Tensor Imaging (DTI) and approximate Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI) models were fitted to the diffusion images. The resulting metrics were projected to the Tract-Based Spatial Statistics (TBSS) skeleton. We also ran probabilistic tractography for the diffusion images, from which we extracted the stream count, average stream length, and the average of each DTI and NODDI metric across tracts connecting each pair of brain regions. Functional connectivity (FC) was extracted from both task and resting-state fMRI. Individualized prediction of a wide range of behavioral measures were performed using kernel ridge regression, linear ridge regression and elastic net regression. Consistency of the results were investigated with the Human Connectome Project (HCP) and Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD) datasets. In both datasets, FC-based models gave the best prediction performance, regardless of regression model or behavioral measure. This was especially true for the cognitive domain. Furthermore, all modalities were able to predict cognition better than other behavioral domains. Combining all modalities improved prediction of cognition, but not other behavioral domains. Finally, across all behaviors, combining resting and task FC yielded prediction performance similar to combining all modalities. Overall, our study suggests that in the case of healthy children and young adults, behaviorally-relevant information in T1 and diffusion features might reflect a subset of the variance captured by FC. Highlights FC predicts behavior better than anatomical and diffusion features Cognition is predicted better than other behavioral domains regardless of modality Combining resting & task FC improves prediction as much as combining all modalities Findings were replicated over 3 regression models and 2 datasets

ABSTRACT Complex structural and functional changes occurring in typical and atypical development necessitate multidimensional approaches to better understand the risk of developing psychopathology. Here, we simultaneously examined structural and functional brain network patterns in relation to dimensions of psychopathology in the Adolescent Brain Cognitive Development dataset. Several components were identified, recapitulating the psychopathology hierarchy, with the general psychopathology ( p ) factor explaining most covariance with multimodal imaging features, while the internalizing, externalizing, and neurodevelopmental dimensions were each associated with distinct morphological and functional connectivity signatures. Connectivity signatures associated with the p factor and neurodevelopmental dimensions followed the sensory-to-transmodal axis of cortical organization, which is related to the emergence of complex cognition and risk for psychopathology. Results were consistent in two separate data subsamples, supporting generalizability, and robust to variations in analytical parameters. Our findings help in better understanding biological mechanisms underpinning dimensions of psychopathology, and could provide brain-based vulnerability markers.

Abstract Large-scale biophysical circuit models can provide mechanistic insights into the fundamental micro-scale and macro-scale properties of brain organization that shape complex patterns of spontaneous brain activity. By allowing local synaptic properties to vary across brain regions, recent large-scale circuit models have demonstrated better fit to empirical observations, such as inter-regional synchrony averaged over several minutes, i.e. static functional connectivity (FC). However, most previous models do not capture how inter-regional synchrony patterns vary over timescales of seconds, i.e., time-varying FC dynamics. Here we developed a spatially-heterogeneous large-scale dynamical circuit model that allowed for variation in local circuit properties across the human cortex. We showed that parameterizing local circuit properties with both anatomical and functional gradients was necessary for generating realistic static and dynamical properties of resting-state fMRI activity. Furthermore, empirical and simulated FC dynamics demonstrated remarkably similar sharp transitions in FC patterns, suggesting the existence of multiple attractors. We found that time-varying regional fMRI amplitude tracked multi-stability in FC dynamics. Causal manipulation of the large-scale circuit model suggested that sensory-motor regions were a driver of FC dynamics. Finally, the spatial distribution of sensory-motor drivers matched the principal gradient of gene expression that encompassed certain interneuron classes, suggesting that heterogeneity in excitation-inhibition balance might shape multi-stability in FC dynamics.

Distinct regions of the cerebellum connect to separate regions of the cerebral cortex forming a complex topography. While key properties of cerebellar organization have been revealed in group-averaged data, in-depth study of individuals provides an opportunity to discover functional-anatomical features that emerge at a higher spatial resolution. Here functional connectivity MRI was used to examine the cerebellum of two intensively-sampled individuals (each scanned across 31 MRI sessions). Connectivity to somatomotor cortex showed the expected crossed laterality and inversion of the body maps between the anterior and posterior lobes. A surprising discovery was connectivity to the primary visual cortex along the vermis with evidence for representation of the central field. Within the hemispheres, each individual displayed a hierarchical progression from the inverted anterior lobe somatomotor map through to higher-order association zones. The hierarchy ended near Crus I/II and then progressed in reverse order through to the upright somatomotor map in the posterior lobe. Evidence for a third set of networks was found in the most posterior extent of the cerebellum. Detailed analysis of the higher-order association networks around the Crus I/II apex revealed robust representations of two distinct networks linked to the default network, multiple networks linked to cognitive control, as well as a separate representation of a language network. While idiosyncratic spatial details emerged between subjects, each of these networks could be detected in both individuals, and small seed regions placed within the cerebellum recapitulated the full extent of the spatially-specific cerebral networks. The observation of multiple networks in juxtaposed regions at the Crus I/II apex confirms the importance of this zone to higher-order cognitive function and reveals new organizational details.

Abstract Brain-imaging research enjoys increasing adoption of supervised machine learning for singlesubject disease classification. Yet, the success of these algorithms likely depends on population diversity, including demographic differences and other factors that may be outside of primary scientific interest. Here, we capitalize on propensity scores as a composite confound index to quantify diversity due to major sources of population stratification. We delineate the impact of population heterogeneity on the predictive accuracy and pattern stability in two separate clinical cohorts: the Autism Brain Imaging Data Exchange (ABIDE, n=297) and the Healthy Brain Network (HBN, n=551). Across various analysis scenarios, our results uncover the extent to which cross-validated prediction performances are interlocked with diversity. The instability of extracted brain patterns attributable to diversity is located preferentially to the default mode network. Our collective findings highlight the limitations of prevailing deconfounding practices in mitigating the full consequences of population diversity.

Abstract Individual differences in brain anatomy can be used to predict variability in cognitive function. Most studies to date have focused on broad population-level trends, but the extent to which the observed predictive features are shared across sexes and age groups remains to be established. While it is standard practice to account for intracranial volume (ICV) using proportion correction in both regional and whole-brain morphometric analyses, in the context of brain-behavior predictions the possible differential impact of ICV correction on anatomical features and subgroups within the population has yet to be systematically investigated. In this work, we evaluate the effect of proportional ICV correction on sex-independent and sex-specific predictive models of individual cognitive abilities across multiple anatomical properties (surface area, gray matter volume, and cortical thickness) in healthy young adults (Human Connectome Project; n=1013, 548 females) and typically developing children (Adolescent Brain Cognitive Development study; n=1823, 979 females). We demonstrate that ICV correction generally reduces predictive accuracies derived from surface area and gray matter volume, while increasing predictive accuracies based on cortical thickness in both adults and children. Furthermore, the extent to which predictive models generalize across sexes and age groups depends on ICV correction: models based on surface area and gray matter volume are more generalizable without ICV correction, while models based on cortical thickness are more generalizable with ICV correction. Finally, the observed neuroanatomical features predictive of cognitive abilities are unique across age groups regardless of ICV correction, but whether they are shared or unique across sexes (within age groups) depends on ICV correction. These findings highlight the importance of considering individual differences in ICV, and show that proportional ICV correction does not remove the effects of cranium volumes from anatomical measurements and can introduce ICV bias where previously there was none. ICV correction choices affect not just the strength of the relationships captured, but also the conclusions drawn regarding the neuroanatomical features that underlie those relationships.