Using the ImmunoChip custom genotyping array, we analyzed 14,498 subjects with multiple sclerosis and 24,091 healthy controls for 161,311 autosomal variants and identified 135 potentially associated regions (P < 1.0 × 10(-4)). In a replication phase, we combined these data with previous genome-wide association study (GWAS) data from an independent 14,802 subjects with multiple sclerosis and 26,703 healthy controls. In these 80,094 individuals of European ancestry, we identified 48 new susceptibility variants (P < 5.0 × 10(-8)), 3 of which we found after conditioning on previously identified variants. Thus, there are now 110 established multiple sclerosis risk variants at 103 discrete loci outside of the major histocompatibility complex. With high-resolution Bayesian fine mapping, we identified five regions where one variant accounted for more than 50% of the posterior probability of association. This study enhances the catalog of multiple sclerosis risk variants and illustrates the value of fine mapping in the resolution of GWAS signals.

Multiple sclerosis (MS) is one of the world's most common neurologic disorders, and in many countries it is the leading cause of nontraumatic neurologic disability in young adults. Despite this, global information on the epidemiology of MS and the availability of resources and services for people with MS is scarce in many regions of the world. The first Atlas of MS , published in 2008 as a joint project of the Multiple Sclerosis International Federation (MSIF) and the World Health Organization (WHO),1 endeavored to fill this knowledge gap with information from 112 countries. Here, we outline important updates in the recently launched Atlas of MS 2013: Mapping Multiple Sclerosis around the World. 2 The authors thank Bernard Uitdehaag, PhD (VU University Medical Center, the Netherlands); Ed Holloway (Multiple Sclerosis Society, UK); Lekha Pandit, MD, PhD (Nitte University, India); and Mario Battaglia, MD (Associazione Italiana Sclerosi Multipla, Italy) of the MSIF Atlas of MS Study Group Committee who developed the templates used to collect the data for this manuscript.

This study explores the donor side of debates revolving around the proper role of foreign assistance as a foreign policy tool, by empirically testing for the aid determinants of four industrial democracies: France, Japan, Sweden, and the United States. A pooled cross-sectional time-series design is employed to assess the impacts of six sets of variables on aidflowsto thirty-six African states during the 1980s. Three sets of these variables—humanitarian need, strategic importance, and economic potential—are constructed using data traditionally employed in empirical foreign aid studies. Three additional sets of variables—cultural similarity, ideological stance, and region—are constructed from data that regional specialists consider to be important in the foreign aid equation. Although no two cases are alike, one can nevertheless draw some tentative conclusions about the nature of the foreign aid regime of the final cold war decade of the 1980s on the basis of several cross-national patterns. In short, the results (1) contradict rhetorical statements of northern policymakers who claim that foreign aid serves as an altruistic foreign policy tool designed to relieve humanitarian suffering; (2) confirm the expected importance of strategic and ideological factors in a foreign aid regime heavily influenced by the cold war; and (3) underscore the importance of economic, particularly trade, interests in northern aid calculations.

Abstract

 Objective To examine whether past high sun exposure is associated with a reduced risk of multiple sclerosis. Design Population based case-control study. Setting Tasmania, latitudes 41-3°S. Participants 136 cases with multiple sclerosis and 272 controls randomly drawn from the community and matched on sex and year of birth. Main outcome measure Multiple sclerosis defined by both clinical and magnetic resonance imaging criteria. Results Higher sun exposure when aged 6-15 years (average 2-3 hours or more a day in summer during weekends and holidays) was associated with a decreased risk of multiple sclerosis (adjusted odds ratio 0.31, 95% confidence interval 0.16 to 0.59). Higher exposure in winter seemed more important than higher exposure in summer. Greater actinic damage was also independently associated with a decreased risk of multiple sclerosis (0.32, 0.11 to 0.88 for grades 4-6 disease). A dose-response relation was observed between multiple sclerosis and decreasing sun exposure when aged 6-15 years and with actinic damage. Conclusion Higher sun exposure during childhood and early adolescence is associated with a reduced risk of multiple sclerosis. Insufficient ultraviolet radiation may therefore influence the development of multiple sclerosis.

Objectives

 To assess the relationship between changes in clinician attitude and changes in postoperative outcomes following a checklist-based surgical safety intervention. 

Design

 Pre- and post intervention survey. 

Setting

 Eight hospitals participating in a trial of a WHO surgical safety checklist. 

Participants

 Clinicians actively working in the designated study operating rooms at the eight hospitals. 

Survey instrument

 Modified operating-room version Safety Attitudes Questionnaire (SAQ). 

Main outcome measures

 Change in mean safety attitude score and correlation between change in safety attitude score and change in postoperative outcomes, plus clinician opinion of checklist efficacy and usability. 

Results

 Clinicians in the preintervention phase (n=281) had a mean SAQ score of 3.91 (on a scale of 1 to 5, with 5 representing better safety attitude), while the postintervention group (n=257) had a mean of 4.01 (p=0.0127). The degree of improvement in mean SAQ score at each site correlated with a reduction in postoperative complication rate (r=0.7143, p=0.0381). The checklist was considered easy to use by 80.2% of respondents, while 19.8% felt that it took a long time to complete, and 78.6% felt that the programme prevented errors. Overall, 93.4% would want the checklist used if they were undergoing operation. 

Conclusions

 Improvements in postoperative outcomes were associated with improved perception of teamwork and safety climate among respondents, suggesting that changes in these may be partially responsible for the effect of the checklist. Clinicians held the checklist in high regard and the overwhelming majority would want it used if they were undergoing surgery themselves.

Abstract Objective A protective association between higher vitamin D levels and the onset of multiple sclerosis (MS) has been demonstrated; however, its role in modulating MS clinical course has been little studied. We investigated whether higher levels of serum 25‐hydroxyvitamin D (25‐OH‐D) were associated with a lower risk of relapses in people with MS. Methods We conducted a prospective cohort study of 145 participants with relapsing‐remitting MS from 2002 to 2005. Serum 25‐OH‐D levels were measured biannually, and the hazard of relapse was assessed using survival analysis. Results There was an inverse linear relationship between 25‐OH‐D levels and the hazard of relapse over the subsequent 6 months, with hazard ratio (HR) 0.91 (95% confidence interval [CI]: 0.85–0.97) per 10nmol/l increase in 25‐OH‐D level ( p = 0.006). When variation due to timing of blood collection was removed by estimating 25‐OH‐D at the start of each season, this association persisted, with HR 0.90 (95% CI, 0.83–0.98) per 10nmol/l increase ( p = 0.016). Taking into account the biological half‐life of 25‐OH‐D, we estimated 25‐OH‐D at monthly intervals, resulting in a slightly enhanced association, with HR 0.88 (95% CI, 0.82–0.95) per 10nmol/l increase ( p = 0.001). Adjusting for potential confounders did not alter these findings. Interpretation In this prospective population‐based cohort study, in a cohort largely on immunomodulatory therapy, higher 25‐OH‐D levels were associated with a reduced hazard of relapse. This occurred in a dose‐dependent linear fashion, with each 10nmol/l increase in 25‐OH‐D resulting in up to a 12% reduction in risk of relapse. Clinically, raising 25‐OH‐D levels by 50nmol/l could halve the hazard of a relapse. ANN NEUROL 2010;68:193–203

Objectives:

 To examine whether past and recent sun exposure and vitamin D status (serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] levels) are associated with risk of first demyelinating events (FDEs) and to evaluate the contribution of these factors to the latitudinal gradient in FDE incidence in Australia. 

Methods:

 This was a multicenter incident case-control study. Cases (n = 216) were aged 18–59 years with a FDE and resident within one of 4 Australian centers (from latitudes 27°S to 43°S), from November 1, 2003, to December 31, 2006. Controls (n = 395) were matched to cases on age, sex, and study region, without CNS demyelination. Exposures measured included self-reported sun exposure by life stage, objective measures of skin phenotype and actinic damage, and vitamin D status. 

Results:

 Higher levels of past, recent, and accumulated leisure-time sun exposure were each associated with reduced risk of FDE, e.g., accumulated leisure-time sun exposure (age 6 years to current), adjusted odds ratio (AOR) = 0.70 (95% confidence interval [CI] 0.53–0.94) for each ultraviolet (UV) dose increment of 1,000 kJ/m² (range 508–6,397 kJ/m²). Higher actinic skin damage (AOR = 0.39 [95% CI 0.17–0.92], highest grade vs the lowest) and higher serum vitamin D status (AOR = 0.93 [95% CI 0.86–1.00] per 10 nmol/L increase in 25(OH)D) were independently associated with decreased FDE risk. Differences in leisure-time sun exposure, serum 25(OH)D level, and skin type additively accounted for a 32.4% increase in FDE incidence from the low to high latitude regions. 

Conclusions:

 Sun exposure and vitamin D status may have independent roles in the risk of CNS demyelination. Both will need to be evaluated in clinical trials for multiple sclerosis prevention.

Gil McVean and colleagues report a meta-analysis of Immunochip studies including over 17,000 multiple sclerosis cases and 30,000 controls, with imputation of classical HLA alleles. They find two interactions involving class II HLA alleles but no evidence for significant epistatic interactions or interactions between HLA and non-HLA risk variants. Association studies have greatly refined the understanding of how variation within the human leukocyte antigen (HLA) genes influences risk of multiple sclerosis. However, the extent to which major effects are modulated by interactions is poorly characterized. We analyzed high-density SNP data on 17,465 cases and 30,385 controls from 11 cohorts of European ancestry, in combination with imputation of classical HLA alleles, to build a high-resolution map of HLA genetic risk and assess the evidence for interactions involving classical HLA alleles. Among new and previously identified class II risk alleles (HLA-DRB1*15:01, HLA-DRB1*13:03, HLA-DRB1*03:01, HLA-DRB1*08:01 and HLA-DQB1*03:02) and class I protective alleles (HLA-A*02:01, HLA-B*44:02, HLA-B*38:01 and HLA-B*55:01), we find evidence for two interactions involving pairs of class II alleles: HLA-DQA1*01:01–HLA-DRB1*15:01 and HLA-DQB1*03:01–HLA-DQB1*03:02. We find no evidence for interactions between classical HLA alleles and non-HLA risk-associated variants and estimate a minimal effect of polygenic epistasis in modulating major risk alleles.

Adequate 25(OH)D levels are required to prevent adverse effects on bone health. Population-based data on factors associated with 25(OH)D levels of people with MS have been lacking. Objectives To examine the prevalence and determinants of vitamin D insufficiency in a population-based sample of MS cases and controls, and to compare 25(OH)D status between MS cases and controls, taking into account case disability. We conducted a population based case-control study in Tasmania, Australia (latitude 41-3°S) on 136 prevalent cases with MS confirmed by magnetic resonance imaging and 272 community controls, matched on sex and year of birth. Measurements included serum 25(OH)D, sun exposure, skin type, dietary vitamin D intake and disability including EDSS. A high prevalence of vitamin D insufficiency was found in MS cases and controls. Among MS cases, increasing disability was strongly associated with lower levels of 25(OH)D and with reduced sun exposure. Cases with higher disability (EDSS > 3) were more likely to have vitamin D insufficiency than controls (OR = 3.07 (1.37, 6.90) for 25(OH)D >40 nmol/l), but cases with low disability were not (OR = 0.87 (0.41, 1.86)). The strong associations between disability, sun exposure and vitamin D status indicate that reduced exposure to the sun, related to higher disability, may contribute to the high prevalence of vitamin D insufficiency found in this population-based MS case sample. Active detection of vitamin D insufficiency among people with MS and intervention to restore vitamin D status to adequate levels should be considered as part of the clinical management of MS.