Recent genome-wide association studies (GWASs) have identified a locus on chromosome 1p13 strongly associated with both plasma low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and myocardial infarction (MI) in humans. Here we show through a series of studies in human cohorts and human-derived hepatocytes that a common noncoding polymorphism at the 1p13 locus, rs12740374, creates a C/EBP (CCAAT/enhancer binding protein) transcription factor binding site and alters the hepatic expression of the SORT1 gene. With small interfering RNA (siRNA) knockdown and viral overexpression in mouse liver, we demonstrate that Sort1 alters plasma LDL-C and very low-density lipoprotein (VLDL) particle levels by modulating hepatic VLDL secretion. Thus, we provide functional evidence for a novel regulatory pathway for lipoprotein metabolism and suggest that modulation of this pathway may alter risk for MI in humans. We also demonstrate that common noncoding DNA variants identified by GWASs can directly contribute to clinical phenotypes. Lipid concentration in the blood is a major risk factor for coronary artery disease, and one that can be targeted for therapeutic intervention. A genome-wide association study (GWAS) in more than 100,000 individuals of European ancestry has been used to identify 95 genetic variants linked to plasma lipids. Among associated loci are those involved in cholesterol metabolism, known targets of cholesterol-lowering drugs and novel loci that contribute to normal variation in lipid traits and to extreme lipid phenotypes. One locus identified in the study as being associated with both plasma low-density lipoprotein cholesterol and coronary artery disease forms the focus of a second paper in this issue. The locus, on chromosome 1p13, is shown to create a binding site for C/EBP transcription factors and to alter SORT1 gene expression in the liver. Modulating Sort1 levels in the mouse liver alters plasma lipoprotein levels, potentially explaining why variation at this locus is associated with heart disease. This finding identifies the sortilin pathway as a possible target for therapeutic intervention and illustrates how GWAS results can be used as a production line for drug targets. A non-coding polymorphism at a locus associated with myocardial infarction in humans creates a CCAAT/enhancer binding protein transcription factor binding site and alters the hepatic expression of the SORT1 gene. These authors show that modulating Sort1 levels in mouse liver alters levels of plasma low-density lipoprotein cholesterol and very low-density lipoprotein, potentially explaining why polymorphisms at this locus are associated with heart disease.

We sequenced all protein-coding regions of the genome (the "exome") in two family members with combined hypolipidemia, marked by extremely low plasma levels of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, and triglycerides. These two participants were compound heterozygotes for two distinct nonsense mutations in ANGPTL3 (encoding the angiopoietin-like 3 protein). ANGPTL3 has been reported to inhibit lipoprotein lipase and endothelial lipase, thereby increasing plasma triglyceride and HDL cholesterol levels in rodents. Our finding of ANGPTL3 mutations highlights a role for the gene in LDL cholesterol metabolism in humans and shows the usefulness of exome sequencing for identification of novel genetic causes of inherited disorders. (Funded by the National Human Genome Research Institute and others.).

Clinical laboratory tests are a critical component of the continuum of care. We evaluate the genetic basis of 35 blood and urine laboratory measurements in the UK Biobank (n = 363,228 individuals). We identify 1,857 loci associated with at least one trait, containing 3,374 fine-mapped associations and additional sets of large-effect (>0.1 s.d.) protein-altering, human leukocyte antigen (HLA) and copy number variant (CNV) associations. Through Mendelian randomization (MR) analysis, we discover 51 causal relationships, including previously known agonistic effects of urate on gout and cystatin C on stroke. Finally, we develop polygenic risk scores (PRSs) for each biomarker and build ‘multi-PRS’ models for diseases using 35 PRSs simultaneously, which improved chronic kidney disease, type 2 diabetes, gout and alcoholic cirrhosis genetic risk stratification in an independent dataset (FinnGen; n = 135,500) relative to single-disease PRSs. Together, our results delineate the genetic basis of biomarkers and their causal influences on diseases and improve genetic risk stratification for common diseases. Genetic analysis of 35 blood and urine laboratory measurements from 363,228 individuals identifies 1,857 loci associated with at least one laboratory value.

Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) refers to clonal expansion of hematopoietic stem cells attributable to acquired leukemic mutations in genes such as

Objective: Lp(a) (lipoprotein[a]) concentrations are associated with atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), and new therapies that enable potent and specific reduction are in development. In the largest study conducted to date, we address 3 areas of uncertainty: (1) the magnitude and shape of ASCVD risk conferred across the distribution of lipoprotein(a) concentrations; (2) variation of risk across racial and clinical subgroups; (3) clinical importance of a high lipoprotein(a) threshold to guide therapy. Approach and Results: Relationship of lipoprotein(a) to incident ASCVD was studied in 460 506 middle-aged UK Biobank participants. Over a median follow-up of 11.2 years, incident ASCVD occurred in 22 401 (4.9%) participants. Median lipoprotein(a) concentration was 19.6 nmol/L (25th–75th percentile 7.6–74.8). The relationship between lipoprotein(a) and ASCVD appeared linear across the distribution, with a hazard ratio of 1.11 (95% CI, 1.10–1.12) per 50 nmol/L increment. Substantial differences in concentrations were noted according to race—median values for white, South Asian, black, and Chinese individuals were 19, 31, 75, and 16 nmol/L, respectively. However, risk per 50 nmol/L appeared similar—hazard ratios of 1.11, 1.10, and 1.07 for white, South Asian, and black individuals, respectively. A high lipoprotein(a) concentration defined as ≥150 nmol/L was present in 12.2% of those without and 20.3% of those with preexisting ASCVD and associated with hazard ratios of 1.50 (95% CI, 1.44–1.56) and 1.16 (95% CI, 1.05–1.27), respectively. Conclusions: Lipoprotein(a) concentrations predict incident ASCVD among middle-aged adults within primary and secondary prevention contexts, with a linear risk gradient across the distribution. Concentrations are variable across racial subgroups, but the associated risk appears similar.

Abstract Dilated cardiomyopathy (DCM) is an important cause of heart failure and the leading indication for heart transplantation. Many rare genetic variants have been associated with DCM, but common variant studies of the disease have yielded few associated loci. As structural changes in the heart are a defining feature of DCM, we report a genome-wide association study of cardiac magnetic resonance imaging (MRI)-derived left ventricular measurements in 36,041 UK Biobank participants, with replication in 2184 participants from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. We identify 45 previously unreported loci associated with cardiac structure and function, many near well-established genes for Mendelian cardiomyopathies. A polygenic score of MRI-derived left ventricular end systolic volume strongly associates with incident DCM in the general population. Even among carriers of TTN truncating mutations, this polygenic score influences the size and function of the human heart. These results further implicate common genetic polymorphisms in the pathogenesis of DCM.

Abstract Clinical laboratory tests are a critical component of the continuum of care and provide a means for rapid diagnosis and monitoring of chronic disease. In this study, we systematically evaluated the genetic basis of 38 blood and urine laboratory tests measured in 358,072 participants in the UK Biobank and identified 1,857 independent loci associated with at least one laboratory test, including 488 large-effect protein truncating, missense, and copy-number variants. We tested these loci for enrichment in specific single cell types in kidney, liver, and pancreas relevant to disease aetiology. We then causally linked the biomarkers to medically relevant phenotypes through genetic correlation and Mendelian randomization. Finally, we developed polygenic risk scores (PRS) for each biomarker and built multi-PRS models using all 38 PRSs simultaneously. We found substantially improved prediction of incidence in FinnGen (n=135,500) with the multi-PRS relative to single-disease PRSs for renal failure, myocardial infarction, liver fat percentage, and alcoholic cirrhosis. Together, our results show the genetic basis of these biomarkers, which tissues contribute to the biomarker function, the causal influences of the biomarkers, and how we can use this to predict disease.

The aorta is the largest blood vessel in the body, and enlargement or aneurysm of the aorta can predispose to dissection, an important cause of sudden death. While rare syndromes have been identified that predispose to aortic aneurysm, the common genetic basis for the size of the aorta remains largely unknown. By leveraging a deep learning architecture that was originally developed to recognize natural images, we trained a model to evaluate the dimensions of the ascending and descending thoracic aorta in cardiac magnetic resonance imaging. After manual annotation of just 116 samples, we applied this model to 3,840,140 images from the UK Biobank. We then conducted a genome-wide association study in 33,420 individuals, revealing 68 loci associated with ascending and 35 with descending thoracic aortic diameter, of which 10 loci overlapped. Integration of common variation with transcriptome-wide analyses, rare-variant burden tests, and single nucleus RNA sequencing prioritized SVIL , a gene highly expressed in vascular smooth muscle, that was significantly associated with the diameter of the ascending and descending aorta. A polygenic score for ascending aortic diameter was associated with a diagnosis of thoracic aortic aneurysm in the remaining 391,251 UK Biobank participants who did not undergo imaging (HR = 1.44 per standard deviation; P = 3.7·10 −12 ). Defining the genetic basis of the diameter of the aorta may enable the identification of asymptomatic individuals at risk for aneurysm or dissection and facilitate the prioritization of potential therapeutic targets for the prevention or treatment of aortic aneurysm. Finally, our results illustrate the potential for rapidly defining novel quantitative traits derived from a deep learning model, an approach that can be more broadly applied to biomedical imaging data.

Abstract Background Many human diseases are known to have a genetic contribution. While genome-wide studies have identified many disease-associated loci, it remains challenging to elucidate causal genes. In contrast, exome sequencing provides an opportunity to identify new disease genes and large-effect variants of clinical relevance. We therefore sought to determine the contribution of rare genetic variation in a curated set of human diseases and traits using a unique resource of 200,000 individuals with exome sequencing data from the UK Biobank. Methods and Results We included 199,832 participants with a mean age of 68 at follow-up. Exome-wide gene-based tests were performed for 64 diseases and 23 quantitative traits using a mixed-effects model, testing rare loss-of-function and damaging missense variants. We identified 51 known and 23 novel associations with 26 diseases and traits at a false-discovery-rate of 1%. There was a striking risk associated with many Mendelian disease genes including: MYPBC3 with over a 100-fold increased odds of hypertrophic cardiomyopathy, PKD1 with a greater than 25-fold increased odds of chronic kidney disease, and BRCA2, BRCA1, ATM and PALB2 with 3 to 10-fold increased odds of breast cancer. Notable novel findings included an association between GIGYF1 and type 2 diabetes (OR 5.6, P =5.35×10 −8 ), elevated blood glucose, and lower insulin-like-growth-factor-1 levels. Rare variants in CCAR2 were also associated with diabetes risk (OR 13, P =8.5×10 −8 ), while COL9A3 was associated with cataract (OR 3.4, P =6.7×10 −8 ). Notable associations for blood lipids and hypercholesterolemia included NR1H3, RRBP1, GIGYF1, SCGN, APH1A, PDE3B and ANGPTL8 . A number of novel genes were associated with height, including DTL, PIEZO1, SCUBE3, PAPPA and ADAMTS6 , while BSN was associated with body-mass-index. We further assessed putatively pathogenic variants in known Mendelian cardiovascular disease genes and found that between 1.3 and 2.3% of the population carried likely pathogenic variants in known cardiomyopathy, arrhythmia or hypercholesterolemia genes. Conclusions Large-scale population sequencing identifies known and novel genes harboring high-impact variation for human traits and diseases. A number of novel findings, including GIGYF1 ,represent interesting potential therapeutic targets. Exome sequencing at scale can identify a meaningful proportion of the population that carries a pathogenic variant underlying cardiovascular disease.

Ischemic stroke etiology remains undetermined in 30% of cases. We explored the genetic architecture of stroke classified as undetermined to test if mechanisms and risk factors underlying large-artery atherosclerotic (LAAS), cardioembolic (CES), and small-vessel stroke (SVS) contribute to its pathogenesis.