Copy number variants (CNVs) account for a major proportion of human genetic polymorphism and have been predicted to have an important role in genetic susceptibility to common disease. To address this we undertook a large, direct genome-wide study of association between CNVs and eight common human diseases. Using a purpose-designed array we typed ∼19,000 individuals into distinct copy-number classes at 3,432 polymorphic CNVs, including an estimated ∼50% of all common CNVs larger than 500 base pairs. We identified several biological artefacts that lead to false-positive associations, including systematic CNV differences between DNAs derived from blood and cell lines. Association testing and follow-up replication analyses confirmed three loci where CNVs were associated with disease—IRGM for Crohn’s disease, HLA for Crohn’s disease, rheumatoid arthritis and type 1 diabetes, and TSPAN8 for type 2 diabetes—although in each case the locus had previously been identified in single nucleotide polymorphism (SNP)-based studies, reflecting our observation that most common CNVs that are well-typed on our array are well tagged by SNPs and so have been indirectly explored through SNP studies. We conclude that common CNVs that can be typed on existing platforms are unlikely to contribute greatly to the genetic basis of common human diseases. Copy number variations or CNVs are a common form of genetic variation between individuals, caused by genomic rearrangements, either inherited or due to de novo mutation. A major collaborative effort using tiling oligonucleotide microarrays and HapMap samples has generated a comprehensive working map of 11,700 CNVs in the human genome. About half of these were also genotyped in individuals of different ancestry — European, African or East Asian. Thirty loci with CNVs that are candidates for influencing disease susceptibility were identified. Published online last October, this vast data set is a landmark in terms of completeness and spatial resolution, and as John Armour wrote in News & Views , is likely to stand as a definitive resource for years to come. This resource is the main focus of a new genome-wide association study, from the Wellcome Trust Case Control Consortium, of the links between common CNVs and eight common human diseases. Providing a wealth of technical insights to inform future study design and analysis, the Wellcome study also implies that common CNVs that can be genotyped using existing platforms are unlikely to have a major role in the genetic basis of common diseases. Copy number variants (CNVs) account for a major proportion of human genetic diversity and may contribute to genetic susceptibility to disease. Here, a large, genome-wide study of association between common CNVs and eight common human diseases is presented. The study provides a wealth of technical insights that will inform future study design and analysis. The results also indicate that common CNVs that can be 'typed' on existing platforms are unlikely to contribute much to the genetic basis of common diseases.

Molecular genetic analysis offers opportunities to advance our understanding of the nosological relationship between psychiatric diagnostic categories in general, and the mood and psychotic disorders in particular. Strong evidence (P=7.0 × 10−7) of association at the polymorphism rs1006737 (within CACNA1C, the gene encoding the α-1C subunit of the L-type voltage-gated calcium channel) with the risk of bipolar disorder (BD) has recently been reported in a meta-analysis of three genome-wide association studies of BD, including our BD sample (N=1868) studied within the Wellcome Trust Case Control Consortium. Here, we have used our UK case samples of recurrent major depression (N=1196) and schizophrenia (N=479) and UK non-psychiatric comparison groups (N=15316) to examine the spectrum of phenotypic effect of the bipolar risk allele at rs1006737. We found that the risk allele conferred increased risk for schizophrenia (P=0.034) and recurrent major depression (P=0.013) with similar effect sizes to those previously observed in BD (allelic odds ratio ∼1.15). Our findings are evidence of some degree of overlap in the biological underpinnings of susceptibility to mental illness across the clinical spectrum of mood and psychotic disorders, and show that at least some loci can have a relatively general effect on susceptibility to diagnostic categories, as currently defined. Our findings will contribute to a better understanding of the pathogenesis of major psychiatric illness, and such knowledge should be useful in providing an etiological rationale for shaping psychiatric nosology, which is currently reliant entirely on descriptive clinical data.

Bipolar DisordersVolume 17, Issue 5 p. 572-573 Letter to the Editor Smoking and postpartum psychosis Arianna Di Florio, Arianna Di Florio Institute of Psychological Medicine and Clinical Neurosciences, MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics, Cardiff University, Cardiff, UK Department of Psychiatry, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USASearch for more papers by this authorHolly Morgan, Holly Morgan Institute of Psychological Medicine and Clinical Neurosciences, MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics, Cardiff University, Cardiff, UKSearch for more papers by this authorLisa Jones, Lisa Jones Department of Psychiatry, School of Clinical and Experimental Medicine, University of Birmingham, Birmingham, UKSearch for more papers by this authorLiz Forty, Liz Forty Institute of Psychological Medicine and Clinical Neurosciences, MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics, Cardiff University, Cardiff, UKSearch for more papers by this authorKatherine Gordon-Smith, Katherine Gordon-Smith Institute of Psychological Medicine and Clinical Neurosciences, MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics, Cardiff University, Cardiff, UK Department of Psychiatry, School of Clinical and Experimental Medicine, University of Birmingham, Birmingham, UKSearch for more papers by this authorNick Craddock, Nick Craddock Institute of Psychological Medicine and Clinical Neurosciences, MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics, Cardiff University, Cardiff, UKSearch for more papers by this authorIan Jones, Corresponding Author Ian Jones Institute of Psychological Medicine and Clinical Neurosciences, MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics, Cardiff University, Cardiff, UK Corresponding author: Professor Ian Jones Institute of Psychological Medicine & Clinical Neurosciences MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics Cardiff University Hadyn Ellis Building Maindy Road Cathays Cardiff CF24 4HQ UK E-mail: jonesir1@cf.ac.ukSearch for more papers by this author Arianna Di Florio, Arianna Di Florio Institute of Psychological Medicine and Clinical Neurosciences, MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics, Cardiff University, Cardiff, UK Department of Psychiatry, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USASearch for more papers by this authorHolly Morgan, Holly Morgan Institute of Psychological Medicine and Clinical Neurosciences, MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics, Cardiff University, Cardiff, UKSearch for more papers by this authorLisa Jones, Lisa Jones Department of Psychiatry, School of Clinical and Experimental Medicine, University of Birmingham, Birmingham, UKSearch for more papers by this authorLiz Forty, Liz Forty Institute of Psychological Medicine and Clinical Neurosciences, MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics, Cardiff University, Cardiff, UKSearch for more papers by this authorKatherine Gordon-Smith, Katherine Gordon-Smith Institute of Psychological Medicine and Clinical Neurosciences, MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics, Cardiff University, Cardiff, UK Department of Psychiatry, School of Clinical and Experimental Medicine, University of Birmingham, Birmingham, UKSearch for more papers by this authorNick Craddock, Nick Craddock Institute of Psychological Medicine and Clinical Neurosciences, MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics, Cardiff University, Cardiff, UKSearch for more papers by this authorIan Jones, Corresponding Author Ian Jones Institute of Psychological Medicine and Clinical Neurosciences, MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics, Cardiff University, Cardiff, UK Corresponding author: Professor Ian Jones Institute of Psychological Medicine & Clinical Neurosciences MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics Cardiff University Hadyn Ellis Building Maindy Road Cathays Cardiff CF24 4HQ UK E-mail: jonesir1@cf.ac.ukSearch for more papers by this author First published: 09 June 2015 https://doi.org/10.1111/bdi.12314Citations: 4Read the full textAboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat No abstract is available for this article.Citing Literature Volume17, Issue5August 2015Pages 572-573 RelatedInformation

Abstract Background Genetic risk for bipolar disorder (BD) is conferred through many common alleles, while a role for rare copy number variants (CNVs) is less clear. BD subtypes schizoaffective disorder bipolar type (SAB), bipolar I disorder (BD I) and bipolar II disorder (BD II) differ according to the prominence and timing of psychosis, mania and depression. The factors contributing to the combination of symptoms within a given patient are poorly understood. Methods Rare, large CNVs were analyzed in 6353 BD cases (3833 BD I [2676 with psychosis, 850 without psychosis], 1436 BD II, 579 SAB) and 8656 controls. Measures of CNV burden were integrated with polygenic risk scores (PRS) for schizophrenia (SCZ) to evaluate the relative contributions of rare and common variants to psychosis risk. Results CNV burden did not differ in BD relative to controls when treated as a single diagnostic entity. Burden in SAB was increased compared to controls (p-value = 0.001), BD I (p-value = 0.0003) and BD II (p-value = 0.0007). Burden and SCZ PRS were higher in SAB compared to BD I with psychosis (CNV p-value = 0.0007, PRS p-value = 0.004) and BD I without psychosis (CNV p-value = 0.0004, PRS p-value = 3.9 × 10 −5 ). Within BD I, psychosis was associated with higher SCZ PRS (p-value = 0.005) but not with CNV burden. Conclusions CNV burden in BD is limited to SAB. Rare and common genetic variants may contribute differently to risk for psychosis and perhaps other classes of psychiatric symptoms.

Background: Insomnia and hypersomnia are common in bipolar disorder (BD) but it is unclear whether genetic factors influence this association. Stratifying by bipolar subtypes could elucidate the nature of this association and inform research on sleep and BD. We therefore aimed to determine whether polygenic risk scores (PRS) for insomnia, daytime sleepiness and sleep duration differ according to bipolar subtypes (bipolar I disorder, BD-I or bipolar II disorder, BD-II). Methods: In this case-control study, we used multinomial regression to determine whether PRS for insomnia, daytime sleepiness, and sleep duration were associated with risk of BD-I or BD-II when compared to each other and to controls. Cases (n=4672) were recruited within the United Kingdom from the Bipolar Disorder Research Network. Controls (n=5714) were recruited from the 1958 British Birth Cohort and UK Blood Service. All participants were of European ancestry. Clinical subtypes of BD were determined by semi-structured psychiatric interview (the Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry) and case notes. Results: Within cases, 3404 and 1268 met DSM-IV criteria for BD-I and BD-II, respectively. Insomnia PRS was associated with increased risk of BD-II (RR = 1.14, 95% CI = 1.07-1.21, P = 8.26 x 10-5) but not BD-I (RR = 0.98, 95% CI = 0.94-1.03, P = .409) relative to controls. In contrast, sleep duration PRS was associated with increased relative risk of BD-I (RR = 1.10, 95% CI = 1.06-1.15, P = 1.13 x 10-5), but not BD-II (RR = 0.99, 95% CI = 0.93-1.06, P = .818). Daytime sleepiness PRS was associated with an increased risk of BD-I (RR = 1.07, 95% CI = 1.02-1.11, P = .005) and BD-II (RR = 1.14, 95% CI = 1.07-1.22, P = 3.22 x 10-5) compared to controls, but did not distinguish subtypes from each other. Conclusions: Bipolar subtypes differ in genetic liability to insomnia and sleep duration. Our findings provide further evidence that the distinction between BD-I and BD-II has biological and genetic validity. This distinction will be critical in the selection of participants for future research on the role of sleep disturbance in BD.

Schizophrenia (SCZ) and bipolar disorder (BD) are highly heritable disorders that share a significant proportion of common risk variation. Understanding the genetic factors underlying the specific symptoms of these disorders will be crucial for improving diagnosis, intervention and treatment. In case-control data consisting of 53,555 cases (20,129 BD, 33,426 SCZ) and 54,065 controls, we identified 114 genome-wide significant loci (GWS) when comparing all cases to controls, of which 41 represented novel findings. Two genome-wide significant loci were identified when comparing SCZ to BD and a third was found when directly incorporating functional information. Regional joint association identified a genomic region of overlapping association in BD and SCZ with disease-independent causal variants indicating a fourth region contributing to differences between these disorders. Regional SNP-heritability analyses demonstrated that the estimated heritability of BD based on the SCZ GWS regions was significantly higher than that based on the average genomic region (91 regions, p = 1.2x10-6) while the inverse was not significant (19 regions, p=0.89). Using our BD and SCZ GWAS we calculated polygenic risk scores and identified several significant correlations with: 1) SCZ subphenotypes: negative symptoms (SCZ, p=3.6x10-6) and manic symptoms (BD, p=2x10-5), 2) BD subphenotypes: psychotic features (SCZ p=1.2x10-10, BD p=5.3x10-5) and age of onset (SCZ p=7.9x10-4). Finally, we show that psychotic features in BD has significant SNP-heritability (h2snp=0.15, SE=0.06), and a significant genetic correlation with SCZ (rg=0.34) in addition there is a significant sign test result between SCZ GWAS and a GWAS of BD cases contrasting those with and without psychotic features (p=0.0038, one-side binomial test). For the first time, we have identified specific loci pointing to a potential role of 4 genes (DARS2, ARFGEF2, DCAKD and GATAD2A) that distinguish between BD and SCZ, providing an opportunity to understand the biology contributing to clinical differences of these disorders. Our results provide the best evidence so far of genomic components distinguishing between BD and SCZ that contribute directly to specific symptom dimensions.

Bipolar disorder is a highly heritable psychiatric disorder that features episodes of mania and depression. We performed the largest genome-wide association study to date, including 20,352 cases and 31,358 controls of European descent, with follow-up analysis of 822 sentinel variants at loci with P<1x10-4 in an independent sample of 9,412 cases and 137,760 controls. In the combined analysis, 30 loci reached genome-wide significant evidence for association, of which 20 were novel. These significant loci contain genes encoding ion channels and neurotransmitter transporters (CACNA1C, GRIN2A, SCN2A, SLC4A1), synaptic components (RIMS1, ANK3), immune and energy metabolism components. Bipolar disorder type I (depressive and manic episodes; ~73% of our cases) is strongly genetically correlated with schizophrenia whereas bipolar disorder type II (depressive and hypomanic episodes; ~17% of our cases) is more strongly correlated with major depressive disorder. These findings address key clinical questions and provide potential new biological mechanisms for bipolar disorder.

Abstract Importance Bipolar disorder (BD) overlaps schizophrenia in its clinical presentation and genetic liability. Alternative approaches to patient stratification beyond current diagnostic categories are needed to understand the underlying disease processes/mechanisms. Objectives To investigate the relationship between common-variant liability for schizophrenia, indexed by polygenic risk scores (PRS) and psychotic presentations of BD, using clinical descriptions which consider both occurrence and level of mood-incongruent psychotic features. Design Case-control design: using multinomial logistic regression, to estimate differential associations of PRS across categories of cases and controls. Settings & Participants 4399 BDcases, mean [sd] age-at-interview 46[12] years, of which 2966 were woman (67%) from the BD Research Network (BDRN) were included in the final analyses, with data for 4976 schizophrenia cases and 9012 controls from the Type-1 diabetes genetics consortium and Generation Scotland included for comparison. Exposure Standardised PRS, calculated using alleles with an association p-value threshold < 0.05 in the second Psychiatric Genomics Consortium genome-wide association study of schizophrenia, adjusted for the first 10 population principal components and genotyping-platform. Main outcome measure Multinomial logit models estimated PRS associations with BD stratified by (1) Research Diagnostic Criteria (RDC) BD subtypes (2) Lifetime occurrence of psychosis.(3) Lifetime mood-incongruent psychotic features and (4) ordinal logistic regression examined PRS associations across levels of mood-incongruence. Ratings were derived from the Schedule for Clinical Assessment in Neuropsychiatry interview (SCAN) and the Bipolar Affective Disorder Dimension Scale (BADDS). Results Across clinical phenotypes, there was an exposure-response gradient with the strongest PRS association for schizophrenia (RR=1.94, (95% C.I. 1.86, 2.01)), then schizoaffective BD (RR=1.37, (95% C.I. 1.22, 1.54)), BD I (RR= 1.30, (95% C.I. 1.24, 1.36)) and BD II (RR=1.04, (95% C.I. 0.97, 1.11)). Within BD cases, there was an effect gradient, indexed by the nature of psychosis, with prominent mood-incongruent psychotic features having the strongest association (RR=1.46, (95% C.I. 1.36, 1.57)), followed by mood-congruent psychosis (RR= 1.24, (95% C.I. 1.17, 1.33)) and lastly, BD cases with no history of psychosis (RR=1.09, (95% C.I. 1.04, 1.15)). Conclusion We show for the first time a polygenic-risk gradient, across schizophrenia and bipolar disorder, indexed by the occurrence and level of mood-incongruent psychotic symptoms.