Many studies have supported a genetic etiology for autism. Here we report mutations in two X-linked genes encoding neuroligins NLGN3 and NLGN4 in siblings with autism-spectrum disorders. These mutations affect cell-adhesion molecules localized at the synapse and suggest that a defect of synaptogenesis may predispose to autism.

Summary

Background

 Cannabis use is associated with increased risk of later psychotic disorder but whether it affects incidence of the disorder remains unclear. We aimed to identify patterns of cannabis use with the strongest effect on odds of psychotic disorder across Europe and explore whether differences in such patterns contribute to variations in the incidence rates of psychotic disorder. 

Methods

 We included patients aged 18–64 years who presented to psychiatric services in 11 sites across Europe and Brazil with first-episode psychosis and recruited controls representative of the local populations. We applied adjusted logistic regression models to the data to estimate which patterns of cannabis use carried the highest odds for psychotic disorder. Using Europe-wide and national data on the expected concentration of Δ⁹-tetrahydrocannabinol (THC) in the different types of cannabis available across the sites, we divided the types of cannabis used by participants into two categories: low potency (THC <10%) and high potency (THC ≥10%). Assuming causality, we calculated the population attributable fractions (PAFs) for the patterns of cannabis use associated with the highest odds of psychosis and the correlation between such patterns and the incidence rates for psychotic disorder across the study sites. 

Findings

 Between May 1, 2010, and April 1, 2015, we obtained data from 901 patients with first-episode psychosis across 11 sites and 1237 population controls from those same sites. Daily cannabis use was associated with increased odds of psychotic disorder compared with never users (adjusted odds ratio [OR] 3·2, 95% CI 2·2–4·1), increasing to nearly five-times increased odds for daily use of high-potency types of cannabis (4·8, 2·5–6·3). The PAFs calculated indicated that if high-potency cannabis were no longer available, 12·2% (95% CI 3·0–16·1) of cases of first-episode psychosis could be prevented across the 11 sites, rising to 30·3% (15·2–40·0) in London and 50·3% (27·4–66·0) in Amsterdam. The adjusted incident rates for psychotic disorder were positively correlated with the prevalence in controls across the 11 sites of use of high-potency cannabis (r = 0·7; p=0·0286) and daily use (r = 0·8; p=0·0109). 

Interpretation

 Differences in frequency of daily cannabis use and in use of high-potency cannabis contributed to the striking variation in the incidence of psychotic disorder across the 11 studied sites. Given the increasing availability of high-potency cannabis, this has important implications for public health. 

Funding source

 Medical Research Council, the European Community's Seventh Framework Program grant, São Paulo Research Foundation, National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre (BRC) at South London and Maudsley NHS Foundation Trust and King's College London and the NIHR BRC at University College London, Wellcome Trust.

Autism spectrum conditions (ASCs) are heritable conditions characterized by impaired reciprocal social interactions, deficits in language acquisition, and repetitive and restricted behaviors and interests. In addition to more complex genetic susceptibilities, even mutation of a single gene can lead to ASC. Several such monogenic heritable ASC forms are caused by loss-of-function mutations in genes encoding regulators of synapse function in neurons, including NLGN4. We report that mice with a loss-of-function mutation in the murine NLGN4 ortholog Nlgn4, which encodes the synaptic cell adhesion protein Neuroligin-4, exhibit highly selective deficits in reciprocal social interactions and communication that are reminiscent of ASCs in humans. Our findings indicate that a protein network that regulates the maturation and function of synapses in the brain is at the core of a major ASC susceptibility pathway, and establish Neuroligin-4-deficient mice as genetic models for the exploration of the complex neurobiological disorders in ASCs.

Neuroligins are cell adhesion proteins that are thought to instruct the formation and alignment of synaptic specializations. The three known rodent neuroligin isoforms share homologous extracellular acetylcholinesterase-like domains that bridge the synaptic cleft and bind β-neurexins. All neuroligins have identical intracellular C-terminal motifs that bind to PDZ domains of various target proteins. Neuroligin 1 is specifically localized to glutamatergic postsynaptic specializations. We show here that neuroligin 2 is exclusively localized to inhibitory synapses in rat brain and dissociated neurons. In immature neurons, neuroligin 2 is found at synapses and also at GABAA receptor aggregates that are not facing presynaptic termini, indicating that postsynaptic mechanisms lead to synaptic recruitment of neuroligin 2. Our findings identify neuroligin 2 as a new cell adhesion protein specific for inhibitory synapses and open new avenues for identifiying the constituents of this unique type of postsynaptic specialization.

Objective The assessment of response to lithium maintenance treatment in bipolar disorder (BD) is complicated by variable length of treatment, unpredictable clinical course, and often inconsistent compliance. Prospective and retrospective methods of assessment of lithium response have been proposed in the literature. In this study we report the key phenotypic measures of the “Retrospective Criteria of Long-Term Treatment Response in Research Subjects with Bipolar Disorder” scale currently used in the Consortium on Lithium Genetics (ConLiGen) study. Materials and Methods Twenty-nine ConLiGen sites took part in a two-stage case-vignette rating procedure to examine inter-rater agreement [Kappa (κ)] and reliability [intra-class correlation coefficient (ICC)] of lithium response. Annotated first-round vignettes and rating guidelines were circulated to expert research clinicians for training purposes between the two stages. Further, we analyzed the distributional properties of the treatment response scores available for 1,308 patients using mixture modeling. Results Substantial and moderate agreement was shown across sites in the first and second sets of vignettes (κ = 0.66 and κ = 0.54, respectively), without significant improvement from training. However, definition of response using the A score as a quantitative trait and selecting cases with B criteria of 4 or less showed an improvement between the two stages (ICC1 = 0.71 and ICC2 = 0.75, respectively). Mixture modeling of score distribution indicated three subpopulations (full responders, partial responders, non responders). Conclusions We identified two definitions of lithium response, one dichotomous and the other continuous, with moderate to substantial inter-rater agreement and reliability. Accurate phenotypic measurement of lithium response is crucial for the ongoing ConLiGen pharmacogenomic study.

Bipolar disorder and schizophrenia are two often severe disorders with high heritabilities. Recent studies have demonstrated a large overlap of genetic risk loci between these disorders but diagnostic and molecular distinctions still remain. Here, we perform a combined genome-wide association study (GWAS) of 19 779 bipolar disorder (BP) and schizophrenia (SCZ) cases versus 19 423 controls, in addition to a direct comparison GWAS of 7129 SCZ cases versus 9252 BP cases. In our case–control analysis, we identify five previously identified regions reaching genome-wide significance (CACNA1C, IFI44L, MHC, TRANK1 and MAD1L1) and a novel locus near PIK3C2A. We create a polygenic risk score that is significantly different between BP and SCZ and show a significant correlation between a BP polygenic risk score and the clinical dimension of mania in SCZ patients. Our results indicate that first, combining diseases with similar genetic risk profiles improves power to detect shared risk loci and second, that future direct comparisons of BP and SCZ are likely to identify loci with significant differential effects. Identifying these loci should aid in the fundamental understanding of how these diseases differ biologically. These findings also indicate that combining clinical symptom dimensions and polygenic signatures could provide additional information that may someday be used clinically.

Lithium is a first-line treatment in bipolar disorder, but individual response is variable. Previous studies have suggested that lithium response is a heritable trait. However, no genetic markers of treatment response have been reproducibly identified.Here, we report the results of a genome-wide association study of lithium response in 2563 patients collected by 22 participating sites from the International Consortium on Lithium Genetics (ConLiGen). Data from common single nucleotide polymorphisms (SNPs) were tested for association with categorical and continuous ratings of lithium response. Lithium response was measured using a well established scale (Alda scale). Genotyped SNPs were used to generate data at more than 6 million sites, using standard genomic imputation methods. Traits were regressed against genotype dosage. Results were combined across two batches by meta-analysis.A single locus of four linked SNPs on chromosome 21 met genome-wide significance criteria for association with lithium response (rs79663003, p=1·37 × 10(-8); rs78015114, p=1·31 × 10(-8); rs74795342, p=3·31 × 10(-9); and rs75222709, p=3·50 × 10(-9)). In an independent, prospective study of 73 patients treated with lithium monotherapy for a period of up to 2 years, carriers of the response-associated alleles had a significantly lower rate of relapse than carriers of the alternate alleles (p=0·03268, hazard ratio 3·8, 95% CI 1·1-13·0).The response-associated region contains two genes for long, non-coding RNAs (lncRNAs), AL157359.3 and AL157359.4. LncRNAs are increasingly appreciated as important regulators of gene expression, particularly in the CNS. Confirmed biomarkers of lithium response would constitute an important step forward in the clinical management of bipolar disorder. Further studies are needed to establish the biological context and potential clinical utility of these findings.Deutsche Forschungsgemeinschaft, National Institute of Mental Health Intramural Research Program.

We conducted a genome-wide association study (GWAS) and a follow-up study of bipolar disorder (BD), a common neuropsychiatric disorder. In the GWAS, we investigated 499,494 autosomal and 12,484 X-chromosomal SNPs in 682 patients with BD and in 1300 controls. In the first follow-up step, we tested the most significant 48 SNPs in 1729 patients with BD and in 2313 controls. Eight SNPs showed nominally significant association with BD and were introduced to a meta-analysis of the GWAS and the first follow-up samples. Genetic variation in the neurocan gene (NCAN) showed genome-wide significant association with BD in 2411 patients and 3613 controls (rs1064395, p = 3.02 × 10−8; odds ratio = 1.31). In a second follow-up step, we replicated this finding in independent samples of BD, totaling 6030 patients and 31,749 controls (p = 2.74 × 10−4; odds ratio = 1.12). The combined analysis of all study samples yielded a p value of 2.14 × 10−9 (odds ratio = 1.17). Our results provide evidence that rs1064395 is a common risk factor for BD. NCAN encodes neurocan, an extracellular matrix glycoprotein, which is thought to be involved in cell adhesion and migration. We found that expression in mice is localized within cortical and hippocampal areas. These areas are involved in cognition and emotion regulation and have previously been implicated in BD by neuropsychological, neuroimaging, and postmortem studies. We conducted a genome-wide association study (GWAS) and a follow-up study of bipolar disorder (BD), a common neuropsychiatric disorder. In the GWAS, we investigated 499,494 autosomal and 12,484 X-chromosomal SNPs in 682 patients with BD and in 1300 controls. In the first follow-up step, we tested the most significant 48 SNPs in 1729 patients with BD and in 2313 controls. Eight SNPs showed nominally significant association with BD and were introduced to a meta-analysis of the GWAS and the first follow-up samples. Genetic variation in the neurocan gene (NCAN) showed genome-wide significant association with BD in 2411 patients and 3613 controls (rs1064395, p = 3.02 × 10−8; odds ratio = 1.31). In a second follow-up step, we replicated this finding in independent samples of BD, totaling 6030 patients and 31,749 controls (p = 2.74 × 10−4; odds ratio = 1.12). The combined analysis of all study samples yielded a p value of 2.14 × 10−9 (odds ratio = 1.17). Our results provide evidence that rs1064395 is a common risk factor for BD. NCAN encodes neurocan, an extracellular matrix glycoprotein, which is thought to be involved in cell adhesion and migration. We found that expression in mice is localized within cortical and hippocampal areas. These areas are involved in cognition and emotion regulation and have previously been implicated in BD by neuropsychological, neuroimaging, and postmortem studies. Bipolar disorder (BD [MIM 125480]) is a highly heritable disorder of mood, characterized by recurrent episodes of mania and depression that are often accompanied by behavioral and cognitive disturbances. Linkage and candidate-gene studies were the only available approaches for unraveling the genetic underpinnings of the disorder until the recent introduction of genome-wide association studies (GWAS). To date, six GWAS using common SNPs have been published.1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar, 2Baum A.E. Akula N. Cabanero M. Cardona I. Corona W. Klemens B. Schulze T.G. Cichon S. Rietschel M. Nöthen M.M. et al.A genome-wide association study implicates diacylglycerol kinase eta (DGKH) and several other genes in the etiology of bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 197-207Crossref PubMed Scopus (507) Google Scholar, 3Sklar P. Smoller J.W. Fan J. Ferreira M.A. Perlis R.H. Chambert K. Nimgaonkar V.L. McQueen M.B. Faraone S.V. Kirby A. et al.Whole-genome association study of bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 558-569Crossref PubMed Scopus (520) Google Scholar, 4Ferreira M.A. O'Donovan M.C. Meng Y.A. Jones I.R. Ruderfer D.M. Jones L. Fan J. Kirov G. Perlis R.H. Green E.K. et al.Wellcome Trust Case Control ConsortiumCollaborative genome-wide association analysis supports a role for ANK3 and CACNA1C in bipolar disorder.Nat. Genet. 2008; 40: 1056-1058Crossref PubMed Scopus (888) Google Scholar, 5Scott L.J. Muglia P. Kong X.Q. Guan W. Flickinger M. Upmanyu R. Tozzi F. Li J.Z. Burmeister M. Absher D. et al.Genome-wide association and meta-analysis of bipolar disorder in individuals of European ancestry.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106: 7501-7506Crossref PubMed Scopus (218) Google Scholar, 6Smith E.N. Bloss C.S. Badner J.A. Barrett T. Belmonte P.L. Berrettini W. Byerley W. Coryell W. Craig D. Edenberg H.J. et al.Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals.Mol. Psychiatry. 2009; 14: 755-763Crossref PubMed Scopus (262) Google Scholar Although there has been only limited consistency across studies regarding the top associated genomic regions,1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar, 2Baum A.E. Akula N. Cabanero M. Cardona I. Corona W. Klemens B. Schulze T.G. Cichon S. Rietschel M. Nöthen M.M. et al.A genome-wide association study implicates diacylglycerol kinase eta (DGKH) and several other genes in the etiology of bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 197-207Crossref PubMed Scopus (507) Google Scholar, 3Sklar P. Smoller J.W. Fan J. Ferreira M.A. Perlis R.H. Chambert K. Nimgaonkar V.L. McQueen M.B. Faraone S.V. Kirby A. et al.Whole-genome association study of bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 558-569Crossref PubMed Scopus (520) Google Scholar, 5Scott L.J. Muglia P. Kong X.Q. Guan W. Flickinger M. Upmanyu R. Tozzi F. Li J.Z. Burmeister M. Absher D. et al.Genome-wide association and meta-analysis of bipolar disorder in individuals of European ancestry.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106: 7501-7506Crossref PubMed Scopus (218) Google Scholar, 6Smith E.N. Bloss C.S. Badner J.A. Barrett T. Belmonte P.L. Berrettini W. Byerley W. Coryell W. Craig D. Edenberg H.J. et al.Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals.Mol. Psychiatry. 2009; 14: 755-763Crossref PubMed Scopus (262) Google Scholar meta-analyses of some of these studies have revealed common association signals: a meta-analysis7Baum A.E. Hamshere M. Green E. Cichon S. Rietschel M. Noethen M.M. Craddock N. McMahon F.J. Meta-analysis of two genome-wide association studies of bipolar disorder reveals important points of agreement.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 466-467Crossref PubMed Scopus (88) Google Scholar of the Baum et al.2Baum A.E. Akula N. Cabanero M. Cardona I. Corona W. Klemens B. Schulze T.G. Cichon S. Rietschel M. Nöthen M.M. et al.A genome-wide association study implicates diacylglycerol kinase eta (DGKH) and several other genes in the etiology of bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 197-207Crossref PubMed Scopus (507) Google Scholar and Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC)1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar data sets found evidence of a consistent association between BD and variants in the genes JAM3 (MIM 606871) (rs10791345, p = 1 × 10−6) and SLC39A3 (MIM 612168) (rs4806874, p = 5 × 10−6). A combined analysis4Ferreira M.A. O'Donovan M.C. Meng Y.A. Jones I.R. Ruderfer D.M. Jones L. Fan J. Kirov G. Perlis R.H. Green E.K. et al.Wellcome Trust Case Control ConsortiumCollaborative genome-wide association analysis supports a role for ANK3 and CACNA1C in bipolar disorder.Nat. Genet. 2008; 40: 1056-1058Crossref PubMed Scopus (888) Google Scholar of the Sklar et al.3Sklar P. Smoller J.W. Fan J. Ferreira M.A. Perlis R.H. Chambert K. Nimgaonkar V.L. McQueen M.B. Faraone S.V. Kirby A. et al.Whole-genome association study of bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 558-569Crossref PubMed Scopus (520) Google Scholar and WTCCC1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar studies, which included a total of 4387 patients and 6209 controls, identified a genome-wide significant association signal for BD in ANK3 (MIM 600465) (rs10994336, p = 9.1 × 10−9). The second strongest finding was for rs1006737 in CACNA1C (MIM 114205) (p = 7 × 10−8). Further independent support for ANK3 rs10994336 has recently been found by Schulze et al.8Schulze T.G. Detera-Wadleigh S.D. Akula N. Gupta A. Kassem L. Steele J. Pearl J. Strohmaier J. Breuer R. Schwarz M. et al.NIMH Genetics Initiative Bipolar Disorder ConsortiumTwo variants in Ankyrin 3 (ANK3) are independent genetic risk factors for bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2009; 14: 487-491Crossref PubMed Scopus (134) Google Scholar in samples from Germany (overlapping with samples used in the present GWAS; see Table S1 available online) and the USA; the same study8Schulze T.G. Detera-Wadleigh S.D. Akula N. Gupta A. Kassem L. Steele J. Pearl J. Strohmaier J. Breuer R. Schwarz M. et al.NIMH Genetics Initiative Bipolar Disorder ConsortiumTwo variants in Ankyrin 3 (ANK3) are independent genetic risk factors for bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2009; 14: 487-491Crossref PubMed Scopus (134) Google Scholar reported evidence for allelic heterogeneity at the ANK3 locus. Although GWAS studies of BD have identified a number of potentially relevant genetic variants, the widely acknowledged formal threshold for genome-wide significance of p = 5 × 10−8 has been surpassed only for variation in ANK3 so far. In the present study, we performed a GWAS and a two-step follow-up study of clinically well-characterized BD samples from Europe, the USA, and Australia. The GWAS and replication I included only European BD samples and produced genome-wide significant evidence for association in the neurocan gene (NCAN [MIM 600826]) (rs1064395, p = 3.02 × 10−8; odds ratio [OR] = 1.31). We then replicated this finding in large, independent samples from Europe, the USA, and Australia (p = 2.74 × 10−4; OR = 1.12). A combined analysis across all samples, adding up to 8441 patients with BD and 35,362 controls, gave p = 2.14 × 10−9 (OR = 1.17). Further support for an involvement of this gene in BD comes from our observation that Ncan expression in mice is localized within cortical and hippocampal areas. These regions have previously been implicated in BD by neuropsychological, neuroimaging, and postmortem studies. In the following text, we provide a phenotype description of the samples used in each step of our study (GWAS, replication I, replication II), specifications of the SNP genotyping, and the quality control (QC) measures applied to the raw genotyping data: The patients included in our GWAS and replication I step received a lifetime diagnosis of BD according to the DSM-IV9American Psychiatric Association (APA)Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.Fourth Edition. American Pychiatric Association, Washington, D.C.1994Google Scholar criteria on the basis of a consensus best-estimate procedure10Leckman J.F. Sholomskas D. Thompson W.D. Belanger A. Weissman M.M. Best estimate of lifetime psychiatric diagnosis: a methodological study.Arch. Gen. Psychiatry. 1982; 39: 879-883Crossref PubMed Scopus (1254) Google Scholar and structured diagnostic interviews.11Spitzer R.L. Williams J.B. Gibbon M. First M.B. The Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID). I: History, rationale, and description.Arch. Gen. Psychiatry. 1992; 49: 624-629Crossref PubMed Scopus (3284) Google Scholar, 12Farmer A.E. Wessely S. Castle D. McGuffin P. Methodological issues in using a polydiagnostic approach to define psychotic illness.Br. J. Psychiatry. 1992; 161: 824-830Crossref PubMed Scopus (45) Google Scholar Protocols and procedures were approved by the local ethics committees. Written informed consent was obtained from all patients and controls. They were recruited from consecutive admissions to psychiatric inpatient units at (1) The Central Institute of Mental Health, Mannheim (n = 1081), (2) Department of Psychiatry, Poznan University of Medical Sciences, Poznan, Poland (n = 446), (3) Alexandru Obregia Clinical Psychiatric Hospital, Bucharest, Romania (n = 237), (4) Civil Hospital Carlos Haya, Málaga, Spain (n = 298), (5) Russian State Medical University, Moscow (n = 329), and (6) Kosevo Hospital, Sarajevo, Bosnia and Herzegovina (n = 125). All controls of replication I were also recruited by the abovementioned institutions. All GWAS controls were drawn from three population-based epidemiological studies: (1) PopGen13Krawczak M. Nikolaus S. von Eberstein H. Croucher P.J. El Mokhtari N.E. Schreiber S. PopGen: population-based recruitment of patients and controls for the analysis of complex genotype-phenotype relationships.Community Genet. 2006; 9: 55-61Crossref PubMed Scopus (263) Google Scholar (n = 490), (2) KORA14Wichmann H.E. Gieger C. Illig T. MONICA/KORA Study GroupKORA-gen—resource for population genetics, controls and a broad spectrum of disease phenotypes.Gesundheitswesen. 2005; 67: S26-S30Crossref PubMed Scopus (334) Google Scholar (n = 488), and (3) the Heinz Nixdorf Recall Study (Risk Factors, Evaluation of Coronary Calcification, and Lifestyle) (HNR,15Schmermund A. Möhlenkamp S. Stang A. Grönemeyer D. Seibel R. Hirche H. Mann K. Siffert W. Lauterbach K. Siegrist J. et al.Assessment of clinically silent atherosclerotic disease and established and novel risk factors for predicting myocardial infarction and cardiac death in healthy middle-aged subjects: rationale and design of the Heinz Nixdorf RECALL Study. Risk Factors, Evaluation of Coronary Calcium and Lifestyle.Am. Heart J. 2002; 144: 212-218Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (411) Google Scholar n = 383). Ancestry was assigned to patients and controls on the basis of self-reported ancestry. More detailed sample descriptions are given in Table 1.Table 1Descriptive Data for Patients with Bipolar Disorder and Controls Following Quality ControlSampleAncestryN PatientsN ControlsBD1 (%)BD2 (%)SAB (%)BD-NOS (%)MaD (%)DiagnosisInterviewControls Screened?GWASGermany IGerman6821300679 (99.56)2 (0.29)1 (0.15)00DSM-IVSADS-L, SCIDnoReplication IGermany IIGerman361755138 (38.23)93 (25.76)130 (36.01)00DSM-IVSADS-L, SCIDnoPolandPolish411504323 (78.59)88 (21.41)000DSM-IVSCIDnoSpainSpanish297391290 (97.64)7 (2.36)000DSM-IVSADS-LnoRussiaRussian326329324 (96.38)2 (0.61)000DSM-IVSCIDnoRomaniaRomanian227221227 (100)0000DSM-IVSCIDyesBosnia and Herzegovina / SerbiaBosnian / Serbian107113107 (100)0000DSM-IVSCIDnoTotal24113613208819213100Replication IIGAIN-EA / TGEN1European218914342062 (94.20)0127 (5.80)00DSM-III, DSM-IV,RDCDIGSyesWTCCC-BD / Exp. Ref. Grp.British186814,3111594 (85.33)134 (7.17)98 (5.25)38 (2.03)4 (0.21)RDCSCANnoGermany IIIGerman497857376 (75.65)88 (17.71)2 (0.04)31 (6.24)0DSM-IVAMDP, CID-S, SADS-L, SCIDyesFranceFrench4711758360 (76.43)99 (21.02)012 (2.55)0DSM-IVDIGSnoIcelandIcelandic42211,487323 (76.54)72 (17.06)027 (6.40)0DSM-III, DSM-IV,ICD10, RDCCID-I, SADS-LnoAustraliaEuropean3801530291 (76.58)87 (22.89)1 (0.26)1 (0.26)0DSM-IVDIGS, FIGS, SCIDnoNorwayNorwegian203372128 (63.05)65 (32.02)010 (4.93)0DSM-IVSCID, PRIME-MDyesTotal603031,74951345452281194Grand Total844135,36272227373591194Patients received diagnoses according to the indicated diagnostic criteria and interviews. Protocols and procedures were approved by the local Ethics Committees. Written informed consent was obtained from all patients and controls. Ancestry was assigned to patients and controls on the basis of self-reported ancestry. The samples from Bosnia and Herzegovina / Serbia were merged due to the small number of subjects. The Expanded Reference Group for the WTCCC-BD sample comprised the 1958 British Birth Cohort controls, the UK Blood Services controls supplemented by the other 6 disease sets (coronary artery disease, Crohn's disease, hypertension, rheumatoid arthritis, type 1 and type 2 diabetes) as defined by the WTCCC (2007).1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google ScholarThe following abbreviations are used: AMDP, Association for Methodology and Documentation in Psychiatry;31The AMDP SystemThe AMDP-System Association of Methodology and Documentation in Psychiatry. Manual For the Assessment and Documentation of Psychopathology. Springer, Berlin1982Google Scholar BD1, bipolar disorder type 1; BD2, bipolar disorder type 2; BD-NOS, bipolar disorder not otherwise specified; CID-I, Composite International Diagnostic Interview;32Peters L. Andrews G. Procedural validity of the computerized version of the Composite International Diagnostic Interview (CIDI-Auto) in the anxiety disorders.Psychol. Med. 1995; 25: 1269-1280Crossref PubMed Scopus (142) Google Scholar, 33Wittchen H.U. Zhao S. Abelson J.M. Abelson J.L. Kessler R.C. Reliability and procedural validity of UM-CIDI DSM-III-R phobic disorders.Psychol. Med. 1996; 26: 1169-1177Crossref PubMed Google Scholar CID-S, Composite International Diagnostic Screener;34Wittchen H.U. Höfler M. Gander F. Pfister H. Storz S. Üstün T.B. Müller N. Kessler R.C. Screening for mental disorders: performance of the Composite International Diagnostic-Screener (CID-S).Int. J. Methods Psychiatr. Res. 1999; 8: 59-70Crossref Scopus (117) Google Scholar DIGS, Diagnostic Interview for Genetic Studies;35Nurnberger Jr., J.I. Blehar M.C. Kaufmann C.A. York-Cooler C. Simpson S.G. Harkavy-Friedman J. Severe J.B. Malaspina D. Reich T. Diagnostic interview for genetic studies. Rationale, unique features, and training.Arch Gen Psychiatry. 1994; 51 (discussion 863–864): 849-859Crossref PubMed Scopus (1722) Google Scholar DSM-III / DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders;9American Psychiatric Association (APA)Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.Fourth Edition. American Pychiatric Association, Washington, D.C.1994Google Scholar Exp. Ref. Grp., Expanded Reference Group (11,373 controls);1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar FIGS, Family Interview for Genetic Studies;36Maxwell M.E. Family Interview for Genetic Studies (FIGS): Manual For FIGS. Clinical Neurogenetics Branch. Intramural Research Program. National Institute of Mental Health, Bethesda, MD1992Google Scholar GAIN-EA, BD sample with European ancestry from the Genetic Association Information Network (1001 patients and 1033 controls);6Smith E.N. Bloss C.S. Badner J.A. Barrett T. Belmonte P.L. Berrettini W. Byerley W. Coryell W. Craig D. Edenberg H.J. et al.Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals.Mol. Psychiatry. 2009; 14: 755-763Crossref PubMed Scopus (262) Google Scholar ICD10, International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems;37World Health Organization (WHO)The ICD 10 Classification of Mental and Behavioural Disorders. Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines. WHO, Geneva1992Google Scholar MaD, Manic disorder according to RDC; N, number of subjects; PRIME-MD, Primary Care Evaluation of Mental Disorders;38Spitzer R.L. Williams J.B. Kroenke K. Linzer M. deGruy 3rd, F.V. Hahn S.R. Brody D. Johnson J.G. Utility of a new procedure for diagnosing mental disorders in primary care. The PRIME-MD 1000 study.JAMA. 1994; 272: 1749-1756Crossref PubMed Scopus (2306) Google Scholar RDC, Research Diagnostic Criteria;39Spitzer R.L. Endicott J. Robins E. Research diagnostic criteria: rationale and reliability.Arch. Gen. Psychiatry. 1978; 35: 773-782Crossref PubMed Scopus (5035) Google Scholar SAB, schizoaffective disorder (bipolar type); SADS-L, Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia;40Endicott J. Spitzer R.L. A diagnostic interview: the schedule for affective disorders and schizophrenia.Arch. Gen. Psychiatry. 1978; 35: 837-844Crossref PubMed Scopus (4718) Google Scholar SCAN, Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry;41Wing J.K. Babor T. Brugha T. Burke J. Cooper J.E. Giel R. Jablenski A. Regier D. Sartorius N. Schedules for Clinical Assessment in NeuropsychiatrySCAN.Arch. Gen. Psychiatry. 1990; 47: 589-593Crossref PubMed Google Scholar SCID, Structured Clinical Interview for DSM disorders;11Spitzer R.L. Williams J.B. Gibbon M. First M.B. The Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID). I: History, rationale, and description.Arch. Gen. Psychiatry. 1992; 49: 624-629Crossref PubMed Scopus (3284) Google Scholar TGEN1, Translational Genomics Research Institute (genotyping wave 1 with 1190 patients and 401 controls). Open table in a new tab Patients received diagnoses according to the indicated diagnostic criteria and interviews. Protocols and procedures were approved by the local Ethics Committees. Written informed consent was obtained from all patients and controls. Ancestry was assigned to patients and controls on the basis of self-reported ancestry. The samples from Bosnia and Herzegovina / Serbia were merged due to the small number of subjects. The Expanded Reference Group for the WTCCC-BD sample comprised the 1958 British Birth Cohort controls, the UK Blood Services controls supplemented by the other 6 disease sets (coronary artery disease, Crohn's disease, hypertension, rheumatoid arthritis, type 1 and type 2 diabetes) as defined by the WTCCC (2007).1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar The following abbreviations are used: AMDP, Association for Methodology and Documentation in Psychiatry;31The AMDP SystemThe AMDP-System Association of Methodology and Documentation in Psychiatry. Manual For the Assessment and Documentation of Psychopathology. Springer, Berlin1982Google Scholar BD1, bipolar disorder type 1; BD2, bipolar disorder type 2; BD-NOS, bipolar disorder not otherwise specified; CID-I, Composite International Diagnostic Interview;32Peters L. Andrews G. Procedural validity of the computerized version of the Composite International Diagnostic Interview (CIDI-Auto) in the anxiety disorders.Psychol. Med. 1995; 25: 1269-1280Crossref PubMed Scopus (142) Google Scholar, 33Wittchen H.U. Zhao S. Abelson J.M. Abelson J.L. Kessler R.C. Reliability and procedural validity of UM-CIDI DSM-III-R phobic disorders.Psychol. Med. 1996; 26: 1169-1177Crossref PubMed Google Scholar CID-S, Composite International Diagnostic Screener;34Wittchen H.U. Höfler M. Gander F. Pfister H. Storz S. Üstün T.B. Müller N. Kessler R.C. Screening for mental disorders: performance of the Composite International Diagnostic-Screener (CID-S).Int. J. Methods Psychiatr. Res. 1999; 8: 59-70Crossref Scopus (117) Google Scholar DIGS, Diagnostic Interview for Genetic Studies;35Nurnberger Jr., J.I. Blehar M.C. Kaufmann C.A. York-Cooler C. Simpson S.G. Harkavy-Friedman J. Severe J.B. Malaspina D. Reich T. Diagnostic interview for genetic studies. Rationale, unique features, and training.Arch Gen Psychiatry. 1994; 51 (discussion 863–864): 849-859Crossref PubMed Scopus (1722) Google Scholar DSM-III / DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders;9American Psychiatric Association (APA)Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.Fourth Edition. American Pychiatric Association, Washington, D.C.1994Google Scholar Exp. Ref. Grp., Expanded Reference Group (11,373 controls);1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar FIGS, Family Interview for Genetic Studies;36Maxwell M.E. Family Interview for Genetic Studies (FIGS): Manual For FIGS. Clinical Neurogenetics Branch. Intramural Research Program. National Institute of Mental Health, Bethesda, MD1992Google Scholar GAIN-EA, BD sample with European ancestry from the Genetic Association Information Network (1001 patients and 1033 controls);6Smith E.N. Bloss C.S. Badner J.A. Barrett T. Belmonte P.L. Berrettini W. Byerley W. Coryell W. Craig D. Edenberg H.J. et al.Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals.Mol. Psychiatry. 2009; 14: 755-763Crossref PubMed Scopus (262) Google Scholar ICD10, International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems;37World Health Organization (WHO)The ICD 10 Classification of Mental and Behavioural Disorders. Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines. WHO, Geneva1992Google Scholar MaD, Manic disorder according to RDC; N, number of subjects; PRIME-MD, Primary Care Evaluation of Mental Disorders;38Spitzer R.L. Williams J.B. Kroenke K. Linzer M. deGruy 3rd, F.V. Hahn S.R. Brody D. Johnson J.G. Utility of a new procedure for diagnosing mental disorders in primary care. The PRIME-MD 1000 study.JAMA. 1994; 272: 1749-1756Crossref PubMed Scopus (2306) Google Scholar RDC, Research Diagnostic Criteria;39Spitzer R.L. Endicott J. Robins E. Research diagnostic criteria: rationale and reliability.Arch. Gen. Psychiatry. 1978; 35: 773-782Crossref PubMed Scopus (5035) Google Scholar SAB, schizoaffective disorder (bipolar type); SADS-L, Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia;40Endicott J. Spitzer R.L. A diagnostic interview: the schedule for affective disorders and schizophrenia.Arch. Gen. Psychiatry. 1978; 35: 837-844Crossref PubMed Scopus (4718) Google Scholar SCAN, Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry;41Wing J.K. Babor T. Brugha T. Burke J. Cooper J.E. Giel R. Jablenski A. Regier D. Sartorius N. Schedules for Clinical Assessment in NeuropsychiatrySCAN.Arch. Gen. Psychiatry. 1990; 47: 589-593Crossref PubMed Google Scholar SCID, Structured Clinical Interview for DSM disorders;11Spitzer R.L. Williams J.B. Gibbon M. First M.B. The Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID). I: History, rationale, and description.Arch. Gen. Psychiatry. 1992; 49: 624-629Crossref PubMed Scopus (3284) Google Scholar TGEN1, Translational Genomics Research Institute (genotyping wave 1 with 1190 patients and 401 controls). Lymphocyte DNA was isolated from ethylenediaminetetraacetic acid anticoagulated venous blood by a salting-out procedure using saturated sodium chloride solution16Miller S.A. Dykes D.D. Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells.Nucleic Acids Res. 1988; 16: 1215Crossref PubMed Scopus (17178) Google Scholar or by a Chemagic Magnetic Separation Module I (Chemagen, Baesweiler, Germany). Genotyping was performed on HumanHap550v3 BeadArrays (Illumina, San Diego, CA, USA). QC was performed with PLINK17Purcell S. Neale B. Todd-Brown K. Thomas L. Ferreira M.A. Bender D. Maller J. Sklar P. de Bakker P.I. Daly M.J. Sham P.C. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses.Am. J. Hum. Genet. 2007; 81: 559-575Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (16836) Google Scholar (version 1.05). In detail, the X-chromosomal heterozygosity rates were used to determine the sex of each subject; subjects with a discrepant sex status were excluded (five patients and three controls). Subjects with a call rate (CR) < 0.97 were also excluded (eight patients and 26 controls). Using identical-by-state (IBS) analysis, cryptically related individuals (IBS > 1.65) were identified, and the DNA sample with the lower CR was removed. For the identification of possible population stratification, a multidimensional scaling (MDS) analysis was performed. In total, seven patients and 32 controls were excluded on the basis of relatedness or outlier detection. SNPs with a CR < 0.98 and monomorphic SNPs were excluded (18,618 SNPs in patients and 14,880 in controls). Additional markers were excluded on the basis of nonrandom differences in missingness patterns with respect to phenotype and for significant results in the “pseudo” patient-control analysis using control samples and a Cochran-Armitage test for linear trend (TREND) (a total of 7101 SNPs in patients and 8076 in controls). SNPs with a minor allele frequency (MAF) < 1% in patients or controls were excluded (11,434 in patients and 12,155 in controls), as were SNPs in Hardy-Weinberg disequilibrium (Hardy-Weinberg equilibrium [HWE], pexact < 1 × 10−4, 351 SNPs in controls; pexact < 1 × 10−6, 132 SNPs in patients). With the use of the remaining patients and controls, a MDS analysis was performed, first with patients and controls from our GWAS sample and then with the GWAS sample and unrelated individuals from the CEU (Utah residents with ancestry from northern and western Europe), CHB (Han Chinese in Beijing, China), JPT (Japanese in Tokyo, Japan), and YRI (Yoruba in Ibadan, Nigeria) HapMap panels. On the basis of this analysis, seven controls and zero patients were excluded (Figure S2). At the marker level, nonrandom missingness patterns were identified with the use of PLINK's “mishap” test, and another 1825 SNPs were excluded. In total, we excluded 20 patients and 68 controls as well as 49,488 SNPs in the course o

Abstract Background Lithium (Li) remains the treatment of choice for bipolar disorders (BP). Its mood-stabilizing effects help reduce the long-term burden of mania, depression and suicide risk in patients with BP. It also has been shown to have beneficial effects on disease-associated conditions, including sleep and cardiovascular disorders. However, the individual responses to Li treatment vary within and between diagnostic subtypes of BP (e.g. BP-I and BP-II) according to the clinical presentation. Moreover, long-term Li treatment has been linked to adverse side-effects that are a cause of concern and non-adherence, including the risk of developing chronic medical conditions such as thyroid and renal disease. In recent years, studies by the Consortium on Lithium Genetics (ConLiGen) have uncovered a number of genetic factors that contribute to the variability in Li treatment response in patients with BP. Here, we leveraged the ConLiGen cohort (N = 2064) to investigate the genetic basis of Li effects in BP. For this, we studied how Li response and linked genes associate with the psychiatric symptoms and polygenic load for medical comorbidities, placing particular emphasis on identifying differences between BP-I and BP-II. Results We found that clinical response to Li treatment, measured with the Alda scale, was associated with a diminished burden of mania, depression, substance and alcohol abuse, psychosis and suicidal ideation in patients with BP-I and, in patients with BP-II, of depression only. Our genetic analyses showed that a stronger clinical response to Li was modestly related to lower polygenic load for diabetes and hypertension in BP-I but not BP-II. Moreover, our results suggested that a number of genes that have been previously linked to Li response variability in BP differentially relate to the psychiatric symptomatology, particularly to the numbers of manic and depressive episodes, and to the polygenic load for comorbid conditions, including diabetes, hypertension and hypothyroidism. Conclusions Taken together, our findings suggest that the effects of Li on symptomatology and comorbidity in BP are partially modulated by common genetic factors, with differential effects between BP-I and BP-II.

Bipolar disorder (BD) is a genetically complex mental illness characterized by severe oscillations of mood and behavior. Genome-wide association studies (GWAS) have identified several risk loci that together account for a small portion of the heritability. To identify additional risk loci, we performed a two-stage meta-analysis of >9 million genetic variants in 9,784 bipolar disorder patients and 30,471 controls, the largest GWAS of BD to date. In this study, to increase power we used ~2,000 lithium-treated cases with a long-term diagnosis of BD from the Consortium on Lithium Genetics, excess controls, and analytic methods optimized for markers on the X-chromosome. In addition to four known loci, results revealed genome-wide significant associations at two novel loci: an intergenic region on 9p21.3 (rs12553324, p = 5.87×10-9; odds ratio = 1.12) and markers within ERBB2 (rs2517959, p = 4.53×10-9; odds ratio = 1.13). No significant X-chromosome associations were detected and X-linked markers explained very little BD heritability. The results add to a growing list of common autosomal variants involved in BD and illustrate the power of comparing well-characterized cases to an excess of controls in GWAS.