Julie Williams and colleagues report a genome-wide association study for Alzheimer's disease. They identify variants at the CLU and PICALM loci associated with susceptibility to late-onset Alzheimer's disease. We undertook a two-stage genome-wide association study (GWAS) of Alzheimer's disease (AD) involving over 16,000 individuals, the most powerful AD GWAS to date. In stage 1 (3,941 cases and 7,848 controls), we replicated the established association with the apolipoprotein E (APOE) locus (most significant SNP, rs2075650, P = 1.8 × 10−157) and observed genome-wide significant association with SNPs at two loci not previously associated with the disease: at the CLU (also known as APOJ) gene (rs11136000, P = 1.4 × 10−9) and 5′ to the PICALM gene (rs3851179, P = 1.9 × 10−8). These associations were replicated in stage 2 (2,023 cases and 2,340 controls), producing compelling evidence for association with Alzheimer's disease in the combined dataset (rs11136000, P = 8.5 × 10−10, odds ratio = 0.86; rs3851179, P = 1.3 × 10−9, odds ratio = 0.86).

The genetics of schizophrenia and other mental disorders are complex and poorly understood, and made even harder to study because reduced reproduction rates result in negative selection pressure on risk alleles. To date, some copy number variations have been linked to schizophrenia but the studies have been relatively small. Now two independent large-scale genome-wide studies of thousands of patients and controls by two international consortia confirm a previously identified locus but also reveal novel associations. In the first study, a collaboration between SGENE and partners, de novo (spontaneous) copy number variants are reported on chromosomes 1 and 15. In the second study, by the International Schizophrenia Consortium, deletions were also reported on these chromosomes, as was greater overall frequency of copy number variation in the genome. The genetics of schizophrenia and other mental disorders are complex and poorly understood, and made even harder to study due to reduced reproduction resulting in negative selection pressure on risk alleles. Two independent large-scale genome wide studies of thousands of patients and controls by two international consortia confirm a previously identified locus, but also reveal novel associations. In this study, de novo (spontaneous) copy number variants are reported on chromosomes 1 and 15. Reduced fecundity, associated with severe mental disorders1, places negative selection pressure on risk alleles and may explain, in part, why common variants have not been found that confer risk of disorders such as autism2, schizophrenia3 and mental retardation4. Thus, rare variants may account for a larger fraction of the overall genetic risk than previously assumed. In contrast to rare single nucleotide mutations, rare copy number variations (CNVs) can be detected using genome-wide single nucleotide polymorphism arrays. This has led to the identification of CNVs associated with mental retardation4,5 and autism2. In a genome-wide search for CNVs associating with schizophrenia, we used a population-based sample to identify de novo CNVs by analysing 9,878 transmissions from parents to offspring. The 66 de novo CNVs identified were tested for association in a sample of 1,433 schizophrenia cases and 33,250 controls. Three deletions at 1q21.1, 15q11.2 and 15q13.3 showing nominal association with schizophrenia in the first sample (phase I) were followed up in a second sample of 3,285 cases and 7,951 controls (phase II). All three deletions significantly associate with schizophrenia and related psychoses in the combined sample. The identification of these rare, recurrent risk variants, having occurred independently in multiple founders and being subject to negative selection, is important in itself. CNV analysis may also point the way to the identification of additional and more prevalent risk variants in genes and pathways involved in schizophrenia.

The Psychiatric GWAS Consortium Bipolar Disorder Working Group reports a large-scale genome-wide association study of 7,481 individuals with bipolar disorder with replication in 4,493 cases. The Consortium identifies a new susceptibility locus near ODZ4 and replicates a known association near CACNA1C for bipolar disorder. We conducted a combined genome-wide association study (GWAS) of 7,481 individuals with bipolar disorder (cases) and 9,250 controls as part of the Psychiatric GWAS Consortium. Our replication study tested 34 SNPs in 4,496 independent cases with bipolar disorder and 42,422 independent controls and found that 18 of 34 SNPs had P < 0.05, with 31 of 34 SNPs having signals with the same direction of effect (P = 3.8 × 10−7). An analysis of all 11,974 bipolar disorder cases and 51,792 controls confirmed genome-wide significant evidence of association for CACNA1C and identified a new intronic variant in ODZ4. We identified a pathway comprised of subunits of calcium channels enriched in bipolar disorder association intervals. Finally, a combined GWAS analysis of schizophrenia and bipolar disorder yielded strong association evidence for SNPs in CACNA1C and in the region of NEK4-ITIH1-ITIH3-ITIH4. Our replication results imply that increasing sample sizes in bipolar disorder will confirm many additional loci.

Human aging is associated with DNA methylation changes at specific sites in the genome. These epigenetic modifications may be used to track donor age for forensic analysis or to estimate biological age. We perform a comprehensive analysis of methylation profiles to narrow down 102 age-related CpG sites in blood. We demonstrate that most of these age-associated methylation changes are reversed in induced pluripotent stem cells (iPSCs). Methylation levels at three age-related CpGs - located in the genes ITGA2B, ASPA and PDE4C - were subsequently analyzed by bisulfite pyrosequencing of 151 blood samples. This epigenetic aging signature facilitates age predictions with a mean absolute deviation from chronological age of less than 5 years. This precision is higher than age predictions based on telomere length. Variation of age predictions correlates moderately with clinical and lifestyle parameters supporting the notion that age-associated methylation changes are associated more with biological age than with chronological age. Furthermore, patients with acquired aplastic anemia or dyskeratosis congenita - two diseases associated with progressive bone marrow failure and severe telomere attrition - are predicted to be prematurely aged. Our epigenetic aging signature provides a simple biomarker to estimate the state of aging in blood. Age-associated DNA methylation changes are counteracted in iPSCs. On the other hand, over-estimation of chronological age in bone marrow failure syndromes is indicative for exhaustion of the hematopoietic cell pool. Thus, epigenetic changes upon aging seem to reflect biological aging of blood.

To characterize type 2 diabetes (T2D)-associated variation across the allele frequency spectrum, we conducted a meta-analysis of genome-wide association data from 26,676 T2D case and 132,532 control subjects of European ancestry after imputation using the 1000 Genomes multiethnic reference panel. Promising association signals were followed up in additional data sets (of 14,545 or 7,397 T2D case and 38,994 or 71,604 control subjects). We identified 13 novel T2D-associated loci (P < 5 × 10-8), including variants near the GLP2R, GIP, and HLA-DQA1 genes. Our analysis brought the total number of independent T2D associations to 128 distinct signals at 113 loci. Despite substantially increased sample size and more complete coverage of low-frequency variation, all novel associations were driven by common single nucleotide variants. Credible sets of potentially causal variants were generally larger than those based on imputation with earlier reference panels, consistent with resolution of causal signals to common risk haplotypes. Stratification of T2D-associated loci based on T2D-related quantitative trait associations revealed tissue-specific enrichment of regulatory annotations in pancreatic islet enhancers for loci influencing insulin secretion and in adipocytes, monocytes, and hepatocytes for insulin action-associated loci. These findings highlight the predominant role played by common variants of modest effect and the diversity of biological mechanisms influencing T2D pathophysiology.

Paul Thompson and colleagues report a genome-wide association study for hippocampal, intracranial and total brain volume. They identify a locus at 12q24 associated with hippocampal volume and a locus at 12q14 associated with intracranial volume. Identifying genetic variants influencing human brain structures may reveal new biological mechanisms underlying cognition and neuropsychiatric illness. The volume of the hippocampus is a biomarker of incipient Alzheimer's disease1,2 and is reduced in schizophrenia3, major depression4 and mesial temporal lobe epilepsy5. Whereas many brain imaging phenotypes are highly heritable6,7, identifying and replicating genetic influences has been difficult, as small effects and the high costs of magnetic resonance imaging (MRI) have led to underpowered studies. Here we report genome-wide association meta-analyses and replication for mean bilateral hippocampal, total brain and intracranial volumes from a large multinational consortium. The intergenic variant rs7294919 was associated with hippocampal volume (12q24.22; N = 21,151; P = 6.70 × 10−16) and the expression levels of the positional candidate gene TESC in brain tissue. Additionally, rs10784502, located within HMGA2, was associated with intracranial volume (12q14.3; N = 15,782; P = 1.12 × 10−12). We also identified a suggestive association with total brain volume at rs10494373 within DDR2 (1q23.3; N = 6,500; P = 5.81 × 10−7).

Background Late Onset Alzheimer's disease (LOAD) is the leading cause of dementia. Recent large genome-wide association studies (GWAS) identified the first strongly supported LOAD susceptibility genes since the discovery of the involvement of APOE in the early 1990s. We have now exploited these GWAS datasets to uncover key LOAD pathophysiological processes. Methodology We applied a recently developed tool for mining GWAS data for biologically meaningful information to a LOAD GWAS dataset. The principal findings were then tested in an independent GWAS dataset. Principal Findings We found a significant overrepresentation of association signals in pathways related to cholesterol metabolism and the immune response in both of the two largest genome-wide association studies for LOAD. Significance Processes related to cholesterol metabolism and the innate immune response have previously been implicated by pathological and epidemiological studies of Alzheimer's disease, but it has been unclear whether those findings reflected primary aetiological events or consequences of the disease process. Our independent evidence from two large studies now demonstrates that these processes are aetiologically relevant, and suggests that they may be suitable targets for novel and existing therapeutic approaches.

Bipolar disorder (BD) is a common and highly heritable mental illness and genome-wide association studies (GWAS) have robustly identified the first common genetic variants involved in disease aetiology. The data also provide strong evidence for the presence of multiple additional risk loci, each contributing a relatively small effect to BD susceptibility. Large samples are necessary to detect these risk loci. Here we present results from the largest BD GWAS to date by investigating 2.3 million single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in a sample of 24,025 patients and controls. We detect 56 genome-wide significant SNPs in five chromosomal regions including previously reported risk loci ANK3, ODZ4 and TRANK1, as well as the risk locus ADCY2 (5p15.31) and a region between MIR2113 and POU3F2 (6q16.1). ADCY2 is a key enzyme in cAMP signalling and our finding provides new insights into the biological mechanisms involved in the development of BD. Bipolar disorder (BD) is a severe mood disorder, which has been shown to have a large genetic component. Here the authors identify two previously unreported BD risk loci and provide further insights into the biological mechanisms underlying BD development.

We conducted a genome-wide association study (GWAS) and a follow-up study of bipolar disorder (BD), a common neuropsychiatric disorder. In the GWAS, we investigated 499,494 autosomal and 12,484 X-chromosomal SNPs in 682 patients with BD and in 1300 controls. In the first follow-up step, we tested the most significant 48 SNPs in 1729 patients with BD and in 2313 controls. Eight SNPs showed nominally significant association with BD and were introduced to a meta-analysis of the GWAS and the first follow-up samples. Genetic variation in the neurocan gene (NCAN) showed genome-wide significant association with BD in 2411 patients and 3613 controls (rs1064395, p = 3.02 × 10−8; odds ratio = 1.31). In a second follow-up step, we replicated this finding in independent samples of BD, totaling 6030 patients and 31,749 controls (p = 2.74 × 10−4; odds ratio = 1.12). The combined analysis of all study samples yielded a p value of 2.14 × 10−9 (odds ratio = 1.17). Our results provide evidence that rs1064395 is a common risk factor for BD. NCAN encodes neurocan, an extracellular matrix glycoprotein, which is thought to be involved in cell adhesion and migration. We found that expression in mice is localized within cortical and hippocampal areas. These areas are involved in cognition and emotion regulation and have previously been implicated in BD by neuropsychological, neuroimaging, and postmortem studies. We conducted a genome-wide association study (GWAS) and a follow-up study of bipolar disorder (BD), a common neuropsychiatric disorder. In the GWAS, we investigated 499,494 autosomal and 12,484 X-chromosomal SNPs in 682 patients with BD and in 1300 controls. In the first follow-up step, we tested the most significant 48 SNPs in 1729 patients with BD and in 2313 controls. Eight SNPs showed nominally significant association with BD and were introduced to a meta-analysis of the GWAS and the first follow-up samples. Genetic variation in the neurocan gene (NCAN) showed genome-wide significant association with BD in 2411 patients and 3613 controls (rs1064395, p = 3.02 × 10−8; odds ratio = 1.31). In a second follow-up step, we replicated this finding in independent samples of BD, totaling 6030 patients and 31,749 controls (p = 2.74 × 10−4; odds ratio = 1.12). The combined analysis of all study samples yielded a p value of 2.14 × 10−9 (odds ratio = 1.17). Our results provide evidence that rs1064395 is a common risk factor for BD. NCAN encodes neurocan, an extracellular matrix glycoprotein, which is thought to be involved in cell adhesion and migration. We found that expression in mice is localized within cortical and hippocampal areas. These areas are involved in cognition and emotion regulation and have previously been implicated in BD by neuropsychological, neuroimaging, and postmortem studies. Bipolar disorder (BD [MIM 125480]) is a highly heritable disorder of mood, characterized by recurrent episodes of mania and depression that are often accompanied by behavioral and cognitive disturbances. Linkage and candidate-gene studies were the only available approaches for unraveling the genetic underpinnings of the disorder until the recent introduction of genome-wide association studies (GWAS). To date, six GWAS using common SNPs have been published.1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar, 2Baum A.E. Akula N. Cabanero M. Cardona I. Corona W. Klemens B. Schulze T.G. Cichon S. Rietschel M. Nöthen M.M. et al.A genome-wide association study implicates diacylglycerol kinase eta (DGKH) and several other genes in the etiology of bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 197-207Crossref PubMed Scopus (507) Google Scholar, 3Sklar P. Smoller J.W. Fan J. Ferreira M.A. Perlis R.H. Chambert K. Nimgaonkar V.L. McQueen M.B. Faraone S.V. Kirby A. et al.Whole-genome association study of bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 558-569Crossref PubMed Scopus (520) Google Scholar, 4Ferreira M.A. O'Donovan M.C. Meng Y.A. Jones I.R. Ruderfer D.M. Jones L. Fan J. Kirov G. Perlis R.H. Green E.K. et al.Wellcome Trust Case Control ConsortiumCollaborative genome-wide association analysis supports a role for ANK3 and CACNA1C in bipolar disorder.Nat. Genet. 2008; 40: 1056-1058Crossref PubMed Scopus (888) Google Scholar, 5Scott L.J. Muglia P. Kong X.Q. Guan W. Flickinger M. Upmanyu R. Tozzi F. Li J.Z. Burmeister M. Absher D. et al.Genome-wide association and meta-analysis of bipolar disorder in individuals of European ancestry.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106: 7501-7506Crossref PubMed Scopus (218) Google Scholar, 6Smith E.N. Bloss C.S. Badner J.A. Barrett T. Belmonte P.L. Berrettini W. Byerley W. Coryell W. Craig D. Edenberg H.J. et al.Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals.Mol. Psychiatry. 2009; 14: 755-763Crossref PubMed Scopus (262) Google Scholar Although there has been only limited consistency across studies regarding the top associated genomic regions,1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar, 2Baum A.E. Akula N. Cabanero M. Cardona I. Corona W. Klemens B. Schulze T.G. Cichon S. Rietschel M. Nöthen M.M. et al.A genome-wide association study implicates diacylglycerol kinase eta (DGKH) and several other genes in the etiology of bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 197-207Crossref PubMed Scopus (507) Google Scholar, 3Sklar P. Smoller J.W. Fan J. Ferreira M.A. Perlis R.H. Chambert K. Nimgaonkar V.L. McQueen M.B. Faraone S.V. Kirby A. et al.Whole-genome association study of bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 558-569Crossref PubMed Scopus (520) Google Scholar, 5Scott L.J. Muglia P. Kong X.Q. Guan W. Flickinger M. Upmanyu R. Tozzi F. Li J.Z. Burmeister M. Absher D. et al.Genome-wide association and meta-analysis of bipolar disorder in individuals of European ancestry.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106: 7501-7506Crossref PubMed Scopus (218) Google Scholar, 6Smith E.N. Bloss C.S. Badner J.A. Barrett T. Belmonte P.L. Berrettini W. Byerley W. Coryell W. Craig D. Edenberg H.J. et al.Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals.Mol. Psychiatry. 2009; 14: 755-763Crossref PubMed Scopus (262) Google Scholar meta-analyses of some of these studies have revealed common association signals: a meta-analysis7Baum A.E. Hamshere M. Green E. Cichon S. Rietschel M. Noethen M.M. Craddock N. McMahon F.J. Meta-analysis of two genome-wide association studies of bipolar disorder reveals important points of agreement.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 466-467Crossref PubMed Scopus (88) Google Scholar of the Baum et al.2Baum A.E. Akula N. Cabanero M. Cardona I. Corona W. Klemens B. Schulze T.G. Cichon S. Rietschel M. Nöthen M.M. et al.A genome-wide association study implicates diacylglycerol kinase eta (DGKH) and several other genes in the etiology of bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 197-207Crossref PubMed Scopus (507) Google Scholar and Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC)1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar data sets found evidence of a consistent association between BD and variants in the genes JAM3 (MIM 606871) (rs10791345, p = 1 × 10−6) and SLC39A3 (MIM 612168) (rs4806874, p = 5 × 10−6). A combined analysis4Ferreira M.A. O'Donovan M.C. Meng Y.A. Jones I.R. Ruderfer D.M. Jones L. Fan J. Kirov G. Perlis R.H. Green E.K. et al.Wellcome Trust Case Control ConsortiumCollaborative genome-wide association analysis supports a role for ANK3 and CACNA1C in bipolar disorder.Nat. Genet. 2008; 40: 1056-1058Crossref PubMed Scopus (888) Google Scholar of the Sklar et al.3Sklar P. Smoller J.W. Fan J. Ferreira M.A. Perlis R.H. Chambert K. Nimgaonkar V.L. McQueen M.B. Faraone S.V. Kirby A. et al.Whole-genome association study of bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2008; 13: 558-569Crossref PubMed Scopus (520) Google Scholar and WTCCC1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar studies, which included a total of 4387 patients and 6209 controls, identified a genome-wide significant association signal for BD in ANK3 (MIM 600465) (rs10994336, p = 9.1 × 10−9). The second strongest finding was for rs1006737 in CACNA1C (MIM 114205) (p = 7 × 10−8). Further independent support for ANK3 rs10994336 has recently been found by Schulze et al.8Schulze T.G. Detera-Wadleigh S.D. Akula N. Gupta A. Kassem L. Steele J. Pearl J. Strohmaier J. Breuer R. Schwarz M. et al.NIMH Genetics Initiative Bipolar Disorder ConsortiumTwo variants in Ankyrin 3 (ANK3) are independent genetic risk factors for bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2009; 14: 487-491Crossref PubMed Scopus (134) Google Scholar in samples from Germany (overlapping with samples used in the present GWAS; see Table S1 available online) and the USA; the same study8Schulze T.G. Detera-Wadleigh S.D. Akula N. Gupta A. Kassem L. Steele J. Pearl J. Strohmaier J. Breuer R. Schwarz M. et al.NIMH Genetics Initiative Bipolar Disorder ConsortiumTwo variants in Ankyrin 3 (ANK3) are independent genetic risk factors for bipolar disorder.Mol. Psychiatry. 2009; 14: 487-491Crossref PubMed Scopus (134) Google Scholar reported evidence for allelic heterogeneity at the ANK3 locus. Although GWAS studies of BD have identified a number of potentially relevant genetic variants, the widely acknowledged formal threshold for genome-wide significance of p = 5 × 10−8 has been surpassed only for variation in ANK3 so far. In the present study, we performed a GWAS and a two-step follow-up study of clinically well-characterized BD samples from Europe, the USA, and Australia. The GWAS and replication I included only European BD samples and produced genome-wide significant evidence for association in the neurocan gene (NCAN [MIM 600826]) (rs1064395, p = 3.02 × 10−8; odds ratio [OR] = 1.31). We then replicated this finding in large, independent samples from Europe, the USA, and Australia (p = 2.74 × 10−4; OR = 1.12). A combined analysis across all samples, adding up to 8441 patients with BD and 35,362 controls, gave p = 2.14 × 10−9 (OR = 1.17). Further support for an involvement of this gene in BD comes from our observation that Ncan expression in mice is localized within cortical and hippocampal areas. These regions have previously been implicated in BD by neuropsychological, neuroimaging, and postmortem studies. In the following text, we provide a phenotype description of the samples used in each step of our study (GWAS, replication I, replication II), specifications of the SNP genotyping, and the quality control (QC) measures applied to the raw genotyping data: The patients included in our GWAS and replication I step received a lifetime diagnosis of BD according to the DSM-IV9American Psychiatric Association (APA)Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.Fourth Edition. American Pychiatric Association, Washington, D.C.1994Google Scholar criteria on the basis of a consensus best-estimate procedure10Leckman J.F. Sholomskas D. Thompson W.D. Belanger A. Weissman M.M. Best estimate of lifetime psychiatric diagnosis: a methodological study.Arch. Gen. Psychiatry. 1982; 39: 879-883Crossref PubMed Scopus (1254) Google Scholar and structured diagnostic interviews.11Spitzer R.L. Williams J.B. Gibbon M. First M.B. The Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID). I: History, rationale, and description.Arch. Gen. Psychiatry. 1992; 49: 624-629Crossref PubMed Scopus (3284) Google Scholar, 12Farmer A.E. Wessely S. Castle D. McGuffin P. Methodological issues in using a polydiagnostic approach to define psychotic illness.Br. J. Psychiatry. 1992; 161: 824-830Crossref PubMed Scopus (45) Google Scholar Protocols and procedures were approved by the local ethics committees. Written informed consent was obtained from all patients and controls. They were recruited from consecutive admissions to psychiatric inpatient units at (1) The Central Institute of Mental Health, Mannheim (n = 1081), (2) Department of Psychiatry, Poznan University of Medical Sciences, Poznan, Poland (n = 446), (3) Alexandru Obregia Clinical Psychiatric Hospital, Bucharest, Romania (n = 237), (4) Civil Hospital Carlos Haya, Málaga, Spain (n = 298), (5) Russian State Medical University, Moscow (n = 329), and (6) Kosevo Hospital, Sarajevo, Bosnia and Herzegovina (n = 125). All controls of replication I were also recruited by the abovementioned institutions. All GWAS controls were drawn from three population-based epidemiological studies: (1) PopGen13Krawczak M. Nikolaus S. von Eberstein H. Croucher P.J. El Mokhtari N.E. Schreiber S. PopGen: population-based recruitment of patients and controls for the analysis of complex genotype-phenotype relationships.Community Genet. 2006; 9: 55-61Crossref PubMed Scopus (263) Google Scholar (n = 490), (2) KORA14Wichmann H.E. Gieger C. Illig T. MONICA/KORA Study GroupKORA-gen—resource for population genetics, controls and a broad spectrum of disease phenotypes.Gesundheitswesen. 2005; 67: S26-S30Crossref PubMed Scopus (334) Google Scholar (n = 488), and (3) the Heinz Nixdorf Recall Study (Risk Factors, Evaluation of Coronary Calcification, and Lifestyle) (HNR,15Schmermund A. Möhlenkamp S. Stang A. Grönemeyer D. Seibel R. Hirche H. Mann K. Siffert W. Lauterbach K. Siegrist J. et al.Assessment of clinically silent atherosclerotic disease and established and novel risk factors for predicting myocardial infarction and cardiac death in healthy middle-aged subjects: rationale and design of the Heinz Nixdorf RECALL Study. Risk Factors, Evaluation of Coronary Calcium and Lifestyle.Am. Heart J. 2002; 144: 212-218Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (411) Google Scholar n = 383). Ancestry was assigned to patients and controls on the basis of self-reported ancestry. More detailed sample descriptions are given in Table 1.Table 1Descriptive Data for Patients with Bipolar Disorder and Controls Following Quality ControlSampleAncestryN PatientsN ControlsBD1 (%)BD2 (%)SAB (%)BD-NOS (%)MaD (%)DiagnosisInterviewControls Screened?GWASGermany IGerman6821300679 (99.56)2 (0.29)1 (0.15)00DSM-IVSADS-L, SCIDnoReplication IGermany IIGerman361755138 (38.23)93 (25.76)130 (36.01)00DSM-IVSADS-L, SCIDnoPolandPolish411504323 (78.59)88 (21.41)000DSM-IVSCIDnoSpainSpanish297391290 (97.64)7 (2.36)000DSM-IVSADS-LnoRussiaRussian326329324 (96.38)2 (0.61)000DSM-IVSCIDnoRomaniaRomanian227221227 (100)0000DSM-IVSCIDyesBosnia and Herzegovina / SerbiaBosnian / Serbian107113107 (100)0000DSM-IVSCIDnoTotal24113613208819213100Replication IIGAIN-EA / TGEN1European218914342062 (94.20)0127 (5.80)00DSM-III, DSM-IV,RDCDIGSyesWTCCC-BD / Exp. Ref. Grp.British186814,3111594 (85.33)134 (7.17)98 (5.25)38 (2.03)4 (0.21)RDCSCANnoGermany IIIGerman497857376 (75.65)88 (17.71)2 (0.04)31 (6.24)0DSM-IVAMDP, CID-S, SADS-L, SCIDyesFranceFrench4711758360 (76.43)99 (21.02)012 (2.55)0DSM-IVDIGSnoIcelandIcelandic42211,487323 (76.54)72 (17.06)027 (6.40)0DSM-III, DSM-IV,ICD10, RDCCID-I, SADS-LnoAustraliaEuropean3801530291 (76.58)87 (22.89)1 (0.26)1 (0.26)0DSM-IVDIGS, FIGS, SCIDnoNorwayNorwegian203372128 (63.05)65 (32.02)010 (4.93)0DSM-IVSCID, PRIME-MDyesTotal603031,74951345452281194Grand Total844135,36272227373591194Patients received diagnoses according to the indicated diagnostic criteria and interviews. Protocols and procedures were approved by the local Ethics Committees. Written informed consent was obtained from all patients and controls. Ancestry was assigned to patients and controls on the basis of self-reported ancestry. The samples from Bosnia and Herzegovina / Serbia were merged due to the small number of subjects. The Expanded Reference Group for the WTCCC-BD sample comprised the 1958 British Birth Cohort controls, the UK Blood Services controls supplemented by the other 6 disease sets (coronary artery disease, Crohn's disease, hypertension, rheumatoid arthritis, type 1 and type 2 diabetes) as defined by the WTCCC (2007).1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google ScholarThe following abbreviations are used: AMDP, Association for Methodology and Documentation in Psychiatry;31The AMDP SystemThe AMDP-System Association of Methodology and Documentation in Psychiatry. Manual For the Assessment and Documentation of Psychopathology. Springer, Berlin1982Google Scholar BD1, bipolar disorder type 1; BD2, bipolar disorder type 2; BD-NOS, bipolar disorder not otherwise specified; CID-I, Composite International Diagnostic Interview;32Peters L. Andrews G. Procedural validity of the computerized version of the Composite International Diagnostic Interview (CIDI-Auto) in the anxiety disorders.Psychol. Med. 1995; 25: 1269-1280Crossref PubMed Scopus (142) Google Scholar, 33Wittchen H.U. Zhao S. Abelson J.M. Abelson J.L. Kessler R.C. Reliability and procedural validity of UM-CIDI DSM-III-R phobic disorders.Psychol. Med. 1996; 26: 1169-1177Crossref PubMed Google Scholar CID-S, Composite International Diagnostic Screener;34Wittchen H.U. Höfler M. Gander F. Pfister H. Storz S. Üstün T.B. Müller N. Kessler R.C. Screening for mental disorders: performance of the Composite International Diagnostic-Screener (CID-S).Int. J. Methods Psychiatr. Res. 1999; 8: 59-70Crossref Scopus (117) Google Scholar DIGS, Diagnostic Interview for Genetic Studies;35Nurnberger Jr., J.I. Blehar M.C. Kaufmann C.A. York-Cooler C. Simpson S.G. Harkavy-Friedman J. Severe J.B. Malaspina D. Reich T. Diagnostic interview for genetic studies. Rationale, unique features, and training.Arch Gen Psychiatry. 1994; 51 (discussion 863–864): 849-859Crossref PubMed Scopus (1722) Google Scholar DSM-III / DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders;9American Psychiatric Association (APA)Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.Fourth Edition. American Pychiatric Association, Washington, D.C.1994Google Scholar Exp. Ref. Grp., Expanded Reference Group (11,373 controls);1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar FIGS, Family Interview for Genetic Studies;36Maxwell M.E. Family Interview for Genetic Studies (FIGS): Manual For FIGS. Clinical Neurogenetics Branch. Intramural Research Program. National Institute of Mental Health, Bethesda, MD1992Google Scholar GAIN-EA, BD sample with European ancestry from the Genetic Association Information Network (1001 patients and 1033 controls);6Smith E.N. Bloss C.S. Badner J.A. Barrett T. Belmonte P.L. Berrettini W. Byerley W. Coryell W. Craig D. Edenberg H.J. et al.Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals.Mol. Psychiatry. 2009; 14: 755-763Crossref PubMed Scopus (262) Google Scholar ICD10, International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems;37World Health Organization (WHO)The ICD 10 Classification of Mental and Behavioural Disorders. Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines. WHO, Geneva1992Google Scholar MaD, Manic disorder according to RDC; N, number of subjects; PRIME-MD, Primary Care Evaluation of Mental Disorders;38Spitzer R.L. Williams J.B. Kroenke K. Linzer M. deGruy 3rd, F.V. Hahn S.R. Brody D. Johnson J.G. Utility of a new procedure for diagnosing mental disorders in primary care. The PRIME-MD 1000 study.JAMA. 1994; 272: 1749-1756Crossref PubMed Scopus (2306) Google Scholar RDC, Research Diagnostic Criteria;39Spitzer R.L. Endicott J. Robins E. Research diagnostic criteria: rationale and reliability.Arch. Gen. Psychiatry. 1978; 35: 773-782Crossref PubMed Scopus (5035) Google Scholar SAB, schizoaffective disorder (bipolar type); SADS-L, Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia;40Endicott J. Spitzer R.L. A diagnostic interview: the schedule for affective disorders and schizophrenia.Arch. Gen. Psychiatry. 1978; 35: 837-844Crossref PubMed Scopus (4718) Google Scholar SCAN, Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry;41Wing J.K. Babor T. Brugha T. Burke J. Cooper J.E. Giel R. Jablenski A. Regier D. Sartorius N. Schedules for Clinical Assessment in NeuropsychiatrySCAN.Arch. Gen. Psychiatry. 1990; 47: 589-593Crossref PubMed Google Scholar SCID, Structured Clinical Interview for DSM disorders;11Spitzer R.L. Williams J.B. Gibbon M. First M.B. The Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID). I: History, rationale, and description.Arch. Gen. Psychiatry. 1992; 49: 624-629Crossref PubMed Scopus (3284) Google Scholar TGEN1, Translational Genomics Research Institute (genotyping wave 1 with 1190 patients and 401 controls). Open table in a new tab Patients received diagnoses according to the indicated diagnostic criteria and interviews. Protocols and procedures were approved by the local Ethics Committees. Written informed consent was obtained from all patients and controls. Ancestry was assigned to patients and controls on the basis of self-reported ancestry. The samples from Bosnia and Herzegovina / Serbia were merged due to the small number of subjects. The Expanded Reference Group for the WTCCC-BD sample comprised the 1958 British Birth Cohort controls, the UK Blood Services controls supplemented by the other 6 disease sets (coronary artery disease, Crohn's disease, hypertension, rheumatoid arthritis, type 1 and type 2 diabetes) as defined by the WTCCC (2007).1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar The following abbreviations are used: AMDP, Association for Methodology and Documentation in Psychiatry;31The AMDP SystemThe AMDP-System Association of Methodology and Documentation in Psychiatry. Manual For the Assessment and Documentation of Psychopathology. Springer, Berlin1982Google Scholar BD1, bipolar disorder type 1; BD2, bipolar disorder type 2; BD-NOS, bipolar disorder not otherwise specified; CID-I, Composite International Diagnostic Interview;32Peters L. Andrews G. Procedural validity of the computerized version of the Composite International Diagnostic Interview (CIDI-Auto) in the anxiety disorders.Psychol. Med. 1995; 25: 1269-1280Crossref PubMed Scopus (142) Google Scholar, 33Wittchen H.U. Zhao S. Abelson J.M. Abelson J.L. Kessler R.C. Reliability and procedural validity of UM-CIDI DSM-III-R phobic disorders.Psychol. Med. 1996; 26: 1169-1177Crossref PubMed Google Scholar CID-S, Composite International Diagnostic Screener;34Wittchen H.U. Höfler M. Gander F. Pfister H. Storz S. Üstün T.B. Müller N. Kessler R.C. Screening for mental disorders: performance of the Composite International Diagnostic-Screener (CID-S).Int. J. Methods Psychiatr. Res. 1999; 8: 59-70Crossref Scopus (117) Google Scholar DIGS, Diagnostic Interview for Genetic Studies;35Nurnberger Jr., J.I. Blehar M.C. Kaufmann C.A. York-Cooler C. Simpson S.G. Harkavy-Friedman J. Severe J.B. Malaspina D. Reich T. Diagnostic interview for genetic studies. Rationale, unique features, and training.Arch Gen Psychiatry. 1994; 51 (discussion 863–864): 849-859Crossref PubMed Scopus (1722) Google Scholar DSM-III / DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders;9American Psychiatric Association (APA)Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.Fourth Edition. American Pychiatric Association, Washington, D.C.1994Google Scholar Exp. Ref. Grp., Expanded Reference Group (11,373 controls);1Wellcome Trust Case Control ConsortiumGenome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 2007; 447: 661-678Crossref PubMed Scopus (7343) Google Scholar FIGS, Family Interview for Genetic Studies;36Maxwell M.E. Family Interview for Genetic Studies (FIGS): Manual For FIGS. Clinical Neurogenetics Branch. Intramural Research Program. National Institute of Mental Health, Bethesda, MD1992Google Scholar GAIN-EA, BD sample with European ancestry from the Genetic Association Information Network (1001 patients and 1033 controls);6Smith E.N. Bloss C.S. Badner J.A. Barrett T. Belmonte P.L. Berrettini W. Byerley W. Coryell W. Craig D. Edenberg H.J. et al.Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals.Mol. Psychiatry. 2009; 14: 755-763Crossref PubMed Scopus (262) Google Scholar ICD10, International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems;37World Health Organization (WHO)The ICD 10 Classification of Mental and Behavioural Disorders. Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines. WHO, Geneva1992Google Scholar MaD, Manic disorder according to RDC; N, number of subjects; PRIME-MD, Primary Care Evaluation of Mental Disorders;38Spitzer R.L. Williams J.B. Kroenke K. Linzer M. deGruy 3rd, F.V. Hahn S.R. Brody D. Johnson J.G. Utility of a new procedure for diagnosing mental disorders in primary care. The PRIME-MD 1000 study.JAMA. 1994; 272: 1749-1756Crossref PubMed Scopus (2306) Google Scholar RDC, Research Diagnostic Criteria;39Spitzer R.L. Endicott J. Robins E. Research diagnostic criteria: rationale and reliability.Arch. Gen. Psychiatry. 1978; 35: 773-782Crossref PubMed Scopus (5035) Google Scholar SAB, schizoaffective disorder (bipolar type); SADS-L, Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia;40Endicott J. Spitzer R.L. A diagnostic interview: the schedule for affective disorders and schizophrenia.Arch. Gen. Psychiatry. 1978; 35: 837-844Crossref PubMed Scopus (4718) Google Scholar SCAN, Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry;41Wing J.K. Babor T. Brugha T. Burke J. Cooper J.E. Giel R. Jablenski A. Regier D. Sartorius N. Schedules for Clinical Assessment in NeuropsychiatrySCAN.Arch. Gen. Psychiatry. 1990; 47: 589-593Crossref PubMed Google Scholar SCID, Structured Clinical Interview for DSM disorders;11Spitzer R.L. Williams J.B. Gibbon M. First M.B. The Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID). I: History, rationale, and description.Arch. Gen. Psychiatry. 1992; 49: 624-629Crossref PubMed Scopus (3284) Google Scholar TGEN1, Translational Genomics Research Institute (genotyping wave 1 with 1190 patients and 401 controls). Lymphocyte DNA was isolated from ethylenediaminetetraacetic acid anticoagulated venous blood by a salting-out procedure using saturated sodium chloride solution16Miller S.A. Dykes D.D. Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells.Nucleic Acids Res. 1988; 16: 1215Crossref PubMed Scopus (17178) Google Scholar or by a Chemagic Magnetic Separation Module I (Chemagen, Baesweiler, Germany). Genotyping was performed on HumanHap550v3 BeadArrays (Illumina, San Diego, CA, USA). QC was performed with PLINK17Purcell S. Neale B. Todd-Brown K. Thomas L. Ferreira M.A. Bender D. Maller J. Sklar P. de Bakker P.I. Daly M.J. Sham P.C. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses.Am. J. Hum. Genet. 2007; 81: 559-575Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (16836) Google Scholar (version 1.05). In detail, the X-chromosomal heterozygosity rates were used to determine the sex of each subject; subjects with a discrepant sex status were excluded (five patients and three controls). Subjects with a call rate (CR) < 0.97 were also excluded (eight patients and 26 controls). Using identical-by-state (IBS) analysis, cryptically related individuals (IBS > 1.65) were identified, and the DNA sample with the lower CR was removed. For the identification of possible population stratification, a multidimensional scaling (MDS) analysis was performed. In total, seven patients and 32 controls were excluded on the basis of relatedness or outlier detection. SNPs with a CR < 0.98 and monomorphic SNPs were excluded (18,618 SNPs in patients and 14,880 in controls). Additional markers were excluded on the basis of nonrandom differences in missingness patterns with respect to phenotype and for significant results in the “pseudo” patient-control analysis using control samples and a Cochran-Armitage test for linear trend (TREND) (a total of 7101 SNPs in patients and 8076 in controls). SNPs with a minor allele frequency (MAF) < 1% in patients or controls were excluded (11,434 in patients and 12,155 in controls), as were SNPs in Hardy-Weinberg disequilibrium (Hardy-Weinberg equilibrium [HWE], pexact < 1 × 10−4, 351 SNPs in controls; pexact < 1 × 10−6, 132 SNPs in patients). With the use of the remaining patients and controls, a MDS analysis was performed, first with patients and controls from our GWAS sample and then with the GWAS sample and unrelated individuals from the CEU (Utah residents with ancestry from northern and western Europe), CHB (Han Chinese in Beijing, China), JPT (Japanese in Tokyo, Japan), and YRI (Yoruba in Ibadan, Nigeria) HapMap panels. On the basis of this analysis, seven controls and zero patients were excluded (Figure S2). At the marker level, nonrandom missingness patterns were identified with the use of PLINK's “mishap” test, and another 1825 SNPs were excluded. In total, we excluded 20 patients and 68 controls as well as 49,488 SNPs in the course o

Deletions and reciprocal duplications of the chromosome 16p13.1 region have recently been reported in several cases of autism and mental retardation (MR). As genomic copy number variants found in these two disorders may also associate with schizophrenia, we examined 4345 schizophrenia patients and 35 079 controls from 8 European populations for duplications and deletions at the 16p13.1 locus, using microarray data. We found a threefold excess of duplications and deletions in schizophrenia cases compared with controls, with duplications present in 0.30% of cases versus 0.09% of controls (P=0.007) and deletions in 0.12 % of cases and 0.04% of controls (P>0.05). The region can be divided into three intervals defined by flanking low copy repeats. Duplications spanning intervals I and II showed the most significant (P=0.00010) association with schizophrenia. The age of onset in duplication and deletion carriers among cases ranged from 12 to 35 years, and the majority were males with a family history of psychiatric disorders. In a single Icelandic family, a duplication spanning intervals I and II was present in two cases of schizophrenia, and individual cases of alcoholism, attention deficit hyperactivity disorder and dyslexia. Candidate genes in the region include NTAN1 and NDE1. We conclude that duplications and perhaps also deletions of chromosome 16p13.1, previously reported to be associated with autism and MR, also confer risk of schizophrenia.