SM
Susan McElroy
Author with expertise in Epidemiology and Management of Bipolar Disorder
Achievements
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
29
(24% Open Access)
Cited by:
10,105
h-index:
117
/
i10-index:
456
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Psychiatric features of individuals with problematic internet use

Nathan Shapira et al.Jan 1, 2000
Problematic internet use has been described in the psychological literature as 'internet addiction' and 'pathological internet use'. However, there are no studies using face-to-face standardized psychiatric evaluations to identify behavioral characteristics, psychiatric comorbidity or family psychiatric history of individuals with this behavior.Twenty individuals with problematic internet use were evaluated. Problematic internet use was defined as (1) uncontrollable, (2) markedly distressing, time-consuming or resulting in social, occupational or financial difficulties and (3) not solely present during hypomanic or manic symptoms. Evaluations included a semistructured interview about subjects' internet use, the Structured Clinical Interview for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV (SCID-IV), family psychiatric history and the Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS) modified for internet use.All (100%) subjects' problematic internet use met DSM-IV criteria for an impulse control disorder (ICD) not otherwise specified (NOS). All 20 subjects had at least one lifetime DSM-IV Axis I diagnosis in addition to their problematic internet use (mean+/-SD=5.1+/-3.5 diagnoses); 14 (70.0%) had a lifetime diagnosis of bipolar disorder (with 12 having bipolar I disorder).Methodological limitations of this study included its small sample size, evaluation of psychiatric diagnoses by unblinded investigators, and lack of a control group.Problematic internet use may be associated with subjective distress, functional impairment and Axis I psychiatric disorders.
0
Citation879
0
Save
0

A Randomized, Placebo-Controlled 12-Month Trial of Divalproex and Lithium in Treatment of Outpatients With Bipolar I Disorder

Charles Nemeroff et al.May 1, 2000

Background

 Long-term outcomes are often poor in patients with bipolar disorder despite treatment; more effective treatments are needed to reduce recurrences and morbidity. This study compared the efficacy of divalproex, lithium, and placebo as prophylactic therapy. 

Methods

 A randomized, double-blind, parallel-group multicenter study of treatment outcomes was conducted over a 52-week maintenance period. Patients who met the recovery criteria within 3 months of the onset of an index manic episode (n=372) were randomized to maintenance treatment with divalproex, lithium, or placebo in a 2:1:1 ratio. Psychotropic medications were discontinued before randomization, except for open-label divalproex or lithium, which were gradually tapered over the first 2 weeks of maintenance treatment. The primary outcome measure was time to recurrence of any mood episode. Secondary measures were time to a manic episode, time to a depressive episode, average change from baseline in Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia–Change Version subscale scores for depression and mania, and Global Assessment of Function scores. 

Results

 The divalproex group did not differ significantly from the placebo group in time to any mood episode. Divalproex was superior to placebo in terms of lower rates of discontinuation for either a recurrent mood episode or depressive episode. Divalproex was superior to lithium in longer duration of successful prophylaxis in the study and less deterioration in depressive symptoms and Global Assessment Scale scores. 

Conclusions

 The treatments did not differ significantly on time to recurrence of any mood episode during maintenance therapy. Patients treated with divalproex had better outcomes than those treated with placebo or lithium on several secondary outcome measures.
0

Screening for Bipolar Disorder in the Community

Robert Hirschfeld et al.Jan 15, 2003
Article Abstract Background: Our goal was to estimate the rate of positive screens for bipolar I and bipolar II disorders in the general population of the United States. Method: The Mood Disorder Questionnaire (MDQ), a validated screening instrument for bipolar I and II disorders, was sent to a sample of 127,800 people selected to represent the U.S. adult population by demographic variables. 85,358 subjects (66.8% response rate) that were 18 years of age or above returned the survey and had usable data. Of the nonrespondents, 3404 subjects matched demographically to the 2000 U.S. Census data completed a telephone interview to estimate nonresponse bias. Results: The overall positive screen rate for bipolar I and II disorders, weighted to match the 2000 U.S. Census demographics, was 3.4%. When adjusted for the nonresponse bias, the rate rose to 3.7%. Only 19.8% of the individuals with positive screens for bipolar I or II disorders reported that they had previously received a diagnosis of bipolar disorder from a physician, whereas 31.2% reported receiving a diagnosis of unipolar depression. An additional 49.0% reported receiving no diagnosis of either bipolar disorder or unipolar depression. Positive screens were more frequent in young adults and low income households. The rates of migraine, allergies, asthma, and alcohol and drug abuse were substantially higher among those with positive screens. Conclusion: The positive MDQ screen rate of 3.7% suggests that nearly 4% of American adults may suffer from bipolar I and II disorders. Young adults and individuals with lower income are at greater risk for this largely underdiagnosed disorder.
0

The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) Task Force Report on Antidepressant Use in Bipolar Disorders

Isabella Pacchiarotti et al.Sep 13, 2013
Back to table of contents Previous article Next article PerspectivesFull AccessThe International Society for Bipolar Disorders (ISBD) Task Force Report on Antidepressant Use in Bipolar DisordersIsabella Pacchiarotti, M.D., Ph.D., David J. Bond, M.D., Ph.D., Ross J. Baldessarini, M.D., Willem A. Nolen, M.D., Ph.D., Heinz Grunze, M.D., Rasmus W. Licht, M.D., Ph.D., Robert M. Post, M.D., Michael Berk, M.D., Ph.D., Guy M. Goodwin, F.Med.Sci., Gary S. Sachs, M.D., Leonardo Tondo, M.D., Robert L. Findling, M.D., Eric A. Youngstrom, Psy.D., Ph.D., Mauricio Tohen, M.D., Dr.P.H., Juan Undurraga, M.D., Ana González-Pinto, M.D., Ph.D., Joseph F. Goldberg, M.D., Ayşegül Yildiz, M.D., Lori L. Altshuler, M.D., Joseph R. Calabrese, M.D., Philip B. Mitchell, M.B.B.S., M.D., Michael E. Thase, M.D., Athanasios Koukopoulos, M.D., Francesc Colom, Psy.D., Ph.D., Mark A. Frye, M.D., Gin S. Malhi, M.D., Konstantinos N. Fountoulakis, M.D., Ph.D., Gustavo Vázquez, M.D., Ph.D., Roy H. Perlis, M.D., Terence A. Ketter, M.D., Frederick Cassidy, M.D., Hagop Akiskal, M.D., Jean-Michel Azorin, M.D., Marc Valentí, M.D., Ph.D., Diego Hidalgo Mazzei, M.D., Beny Lafer, M.D., Tadafumi Kato, M.D., Ph.D., Lorenzo Mazzarini, M.D., Anabel Martínez-Aran, Psy.D., Ph.D., Gordon Parker, M.D., Ph.D., Daniel Souery, M.D., Ph.D., Ayşegül Özerdem, M.D., Ph.D., Susan L. McElroy, M.D., Paolo Girardi, M.D., Michael Bauer, M.D., Ph.D., Lakshmi N. Yatham, M.D., Carlos A. Zarate, M.D., Andrew A. Nierenberg, M.D., Boris Birmaher, M.D., Shigenobu Kanba, M.D., Ph.D., Rif S. El-Mallakh, M.D., Alessandro Serretti, M.D., Ph.D., Zoltan Rihmer, M.D., Ph.D., Allan H. Young, M.D., Ph.D., Georgios D. Kotzalidis, M.D., Glenda M. MacQueen, M.D., Ph.D.N., Charles L. Bowden, M.D., S. Nassir Ghaemi, M.D., M.P.H., Carlos Lopez-Jaramillo, M.D., Ph.D., Janusz Rybakowski, M.D., Ph.D., Kyooseob Ha, M.D., Giulio Perugi, M.D., Siegfried Kasper, M.D., Jay D. Amsterdam, M.D., Robert M. Hirschfeld, M.D., Flávio Kapczinski, M.D., Ph.D., and Eduard Vieta, M.D., Ph.D.Isabella PacchiarottiSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., David J. BondSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Ross J. BaldessariniSearch for more papers by this author, M.D., Willem A. NolenSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Heinz GrunzeSearch for more papers by this author, M.D., Rasmus W. LichtSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Robert M. PostSearch for more papers by this author, M.D., Michael BerkSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Guy M. GoodwinSearch for more papers by this author, F.Med.Sci., Gary S. SachsSearch for more papers by this author, M.D., Leonardo TondoSearch for more papers by this author, M.D., Robert L. FindlingSearch for more papers by this author, M.D., Eric A. YoungstromSearch for more papers by this author, Psy.D., Ph.D., Mauricio TohenSearch for more papers by this author, M.D., Dr.P.H., Juan UndurragaSearch for more papers by this author, M.D., Ana González-PintoSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Joseph F. GoldbergSearch for more papers by this author, M.D., Ayşegül YildizSearch for more papers by this author, M.D., Lori L. AltshulerSearch for more papers by this author, M.D., Joseph R. CalabreseSearch for more papers by this author, M.D., Philip B. MitchellSearch for more papers by this author, M.B.B.S., M.D., Michael E. ThaseSearch for more papers by this author, M.D., Athanasios KoukopoulosSearch for more papers by this author, M.D., Francesc ColomSearch for more papers by this author, Psy.D., Ph.D., Mark A. FryeSearch for more papers by this author, M.D., Gin S. MalhiSearch for more papers by this author, M.D., Konstantinos N. FountoulakisSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Gustavo VázquezSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Roy H. PerlisSearch for more papers by this author, M.D., Terence A. KetterSearch for more papers by this author, M.D., Frederick CassidySearch for more papers by this author, M.D., Hagop AkiskalSearch for more papers by this author, M.D., Jean-Michel AzorinSearch for more papers by this author, M.D., Marc ValentíSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Diego Hidalgo MazzeiSearch for more papers by this author, M.D., Beny LaferSearch for more papers by this author, M.D., Tadafumi KatoSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Lorenzo MazzariniSearch for more papers by this author, M.D., Anabel Martínez-AranSearch for more papers by this author, Psy.D., Ph.D., Gordon ParkerSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Daniel SouerySearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Ayşegül ÖzerdemSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Susan L. McElroySearch for more papers by this author, M.D., Paolo GirardiSearch for more papers by this author, M.D., Michael BauerSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Lakshmi N. YathamSearch for more papers by this author, M.D., Carlos A. ZarateSearch for more papers by this author, M.D., Andrew A. NierenbergSearch for more papers by this author, M.D., Boris BirmaherSearch for more papers by this author, M.D., Shigenobu KanbaSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Rif S. El-MallakhSearch for more papers by this author, M.D., Alessandro SerrettiSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Zoltan RihmerSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Allan H. YoungSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Georgios D. KotzalidisSearch for more papers by this author, M.D., Glenda M. MacQueenSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D.N., Charles L. BowdenSearch for more papers by this author, M.D., S. Nassir GhaemiSearch for more papers by this author, M.D., M.P.H., Carlos Lopez-JaramilloSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Janusz RybakowskiSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Kyooseob HaSearch for more papers by this author, M.D., Giulio PerugiSearch for more papers by this author, M.D., Siegfried KasperSearch for more papers by this author, M.D., Jay D. AmsterdamSearch for more papers by this author, M.D., Robert M. HirschfeldSearch for more papers by this author, M.D., Flávio KapczinskiSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., and Eduard VietaSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D.Published Online:1 Nov 2013https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2013.13020185AboutSectionsView articleAbstractSupplemental MaterialPDF/EPUB ToolsAdd to favoritesDownload CitationsTrack Citations ShareShare onFacebookTwitterLinked InEmail View articleAbstractObjectiveThe risk-benefit profile of antidepressant medications in bipolar disorder is controversial. When conclusive evidence is lacking, expert consensus can guide treatment decisions. The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) convened a task force to seek consensus recommendations on the use of antidepressants in bipolar disorders.MethodAn expert task force iteratively developed consensus through serial consensus-based revisions using the Delphi method. Initial survey items were based on systematic review of the literature. Subsequent surveys included new or reworded items and items that needed to be rerated. This process resulted in the final ISBD Task Force clinical recommendations on antidepressant use in bipolar disorder.ResultsThere is striking incongruity between the wide use of and the weak evidence base for the efficacy and safety of antidepressant drugs in bipolar disorder. Few well-designed, long-term trials of prophylactic benefits have been conducted, and there is insufficient evidence for treatment benefits with antidepressants combined with mood stabilizers. A major concern is the risk for mood switch to hypomania, mania, and mixed states. Integrating the evidence and the experience of the task force members, a consensus was reached on 12 statements on the use of antidepressants in bipolar disorder.ConclusionsBecause of limited data, the task force could not make broad statements endorsing antidepressant use but acknowledged that individual bipolar patients may benefit from antidepressants. Regarding safety, serotonin reuptake inhibitors and bupropion may have lower rates of manic switch than tricyclic and tetracyclic antidepressants and norepinephrine-serotonin reuptake inhibitors. The frequency and severity of antidepressant-associated mood elevations appear to be greater in bipolar I than bipolar II disorder. Hence, in bipolar I patients antidepressants should be prescribed only as an adjunct to mood-stabilizing medications.The efficacy and safety of antidepressant drug treatment in bipolar disorder is the subject of long-standing debate based on a scientific literature that is limited and inconsistent (1–6). The sparseness of high-quality clinical research hampers the formulation of sound clinical recommendations on the use of antidepressants in the treatment of bipolar disorder (7–12). We propose that a consensus formed by the experience and judgment of clinical and academic bipolar disorder experts, guided by the available research findings, may help in developing at least tentative treatment recommendations as additional research is awaited. Accordingly, the International Society for Bipolar Disorders (ISBD) appointed Dr. Vieta to assemble a task force of international experts to review the evidence base for benefits and risks of antidepressant treatment in bipolar disorder and to formulate clinical recommendations based on the consensus development process. This report represents a consensus statement from this endeavor.MethodConsensus MethodsThe ISBD Task Force was made up of a panel of global experts on bipolar disorder, selected according to an objective procedure based on a Scopus search of citations on the specific topic of antidepressant use in bipolar disorder (number of citations per candidate during the past 3 years). The most cited authors (including several ISBD nonmembers) and some additional authors from key geographical areas were identified and invited by e-mail to participate; 76% agreed to participate. An introductory meeting was held at the ISBD biennial congress (Istanbul, March 2012), where task force procedures were reviewed and agreed upon. These procedures focused on the discussion and integration of findings from peer-reviewed published research findings on the topic, including reviews and meta-analyses, as well as clinical trial reports. An expert coauthor (I.P.) was appointed to develop a first draft of a systematic review, to be circulated after initial review by the senior author (E.V.). The aims of the task force were to conduct a thorough and balanced review of research findings and to integrate them into an expert consensus, based on clinical experience and judgment, as well as research evidence, and to provide a synthesis of current knowledge supporting clinical recommendations for this important and timely topic. The final section of this report, which summarizes consensus statements, was achieved through a face-to-face meeting, personal and group e-mail correspondence, and serial iterative revisions of the report, in order to provide a final guide on the use of antidepressants in bipolar disorder. Funding for this international project was provided solely by the Spanish government.Search StrategyWe performed an extensive literature search on PubMed, using the following search terms, limited to human studies: antidepressant* AND (mania[ti] OR manic[ti]); antidepressant* AND (bipolar[ti] AND depressi*[ti]); antidepressant* AND (mixed[ti] AND state*[ti]); antidepressant* AND bipolar disorder AND maintenance[ti]; antidepressant* AND bipolar disorder AND comorbid*[ti]; antidepressant* AND switch AND (manic OR mania OR hypomani*); antidepressant* AND (cycle acceleration OR phase shift OR cycle frequen*); and antidepressant* AND (suicid*[ti] OR self-kill*[ti] OR self-harm*[ti]).We considered first-generation norepinephrine-serotonin reuptake inhibitors (SNRIs), including tricyclic and tetracyclic antidepressants; monoamine oxidase (MAO) inhibitors; and the modern antidepressants, including the dopamine-norepinephrine reuptake inhibitor bupropion, serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), modern SNRIs, the norepinephrine-serotonin autoreceptor-specific antagonists mianserin and mirtazapine; the atypical, mixed monoamine-transporter inhibitors trazodone and nefazodone; and the melatonin M1 and M2 receptor agonist and 5-HT2c receptor antagonist agomelatine.We address here only antidepressant medications, not the treatment of bipolar depression in general. Hence, we did not include alternative or experimental agents such as sulfoadenosine-l-methionine; Hypericum perforatum (St. John’s wort); various mood stabilizers and antipsychotics with some evidence of antidepressant efficacy (e.g., lithium, lamotrigine, quetiapine, olanzapine, lurasidone); glutamatergic modulators including glycine and its analogues; ketamine, memantine, and other N-methyl-d-aspartate (NMDA) inhibitors; azapirone anxiolytics (buspirone, gepirone); stimulants (e.g., amphetamines, methylphenidate); the antinarcolepsy agents modafinil and armodafinil; and direct dopamine receptor agonist antiparkinsonian agents such as pramipexole. We also did not include nonpharmacological treatments, such as ECT, transcranial magnetic stimulation, vagus nerve stimulation, deep brain stimulation, intense light therapy, or psychological interventions.Systematic Review MethodsEach report considered was rated for methodological quality according to the Jadad scale (13) as poor (scores of 0–2) or acceptable-good (scores of 3–5; see the data supplement that accompanies the online edition of this article). Each report was rated A, B, C, or D for overall quality, as recommended by the Australian National Health and Medical Research Council (14), save for the applicability criterion (see the data supplement and Table 1). Included references may contain additional reports for particular questions and statements. Meta-analyses and reviews were used as evidence to support information that could not be drawn from individual studies. Figure 1 outlines how reports were selected.TABLE 1. Summary of Average Quality and Evidence Level of Studies for Each Topic Addressed in a Review of Antidepressant Use in Bipolar DisordersaTopicJadad ScoreEvidence LevelAntidepressant monotherapy3DAdjunctive antidepressants: short-term efficacy in acute depression4BPredictors of initial response to adjunctive antidepressants3DAdjunctive antidepressants: maintenance studies3.5CPredictors of long-term responsiveness to adjunctive antidepressant treatment3DAntidepressant use in mania and mixed states3DAntidepressants and affective switch (mania, hypomania, or mixed)4CAre newly emerging or increasing irritability and agitation, subclinical mixed states during antidepressant treatment a form of mood switching?3.5DAntidepressants and cycle acceleration3.5DAntidepressants and suicidality3Da The Jadad score is an indicator of study methodological quality (ranging from 0 to 5, with higher scores indicating higher quality). The grades for evidence level, which also reflect study quality, run from A (excellent) to D (poor). See the online data supplement.TABLE 1. Summary of Average Quality and Evidence Level of Studies for Each Topic Addressed in a Review of Antidepressant Use in Bipolar DisordersaEnlarge tableFIGURE 1. Flow Diagram of Study Design and Results in a Review of Antidepressant Use in Bipolar Disordersa Criteria for clinical response or remission were based on international standards, typically involving a decrease of ≥50% from baseline to a final score on a standard symptom rating scale (response) and a final depression score ≤7 (typically using the 17-item Hamilton Depression Rating Scale).Delphi MethodTo add a table of recommendations at the end of the systematic review, we conducted a survey using the Delphi method (15–17). Statements on antidepressant use in bipolar disorder that could be useful to clinicians were derived from the content of the literature search and classified into six common domains: acute treatment; maintenance treatment; monotherapy; switch to mania, hypomania, or mixed states and rapid cycling; use in mixed states; and drug class. Three survey rounds were conducted to develop consensus. The first survey included open-ended questions at the end of each section inviting participants to add comments and suggestions by e-mail. Later rounds were conducted online using eSurveysPro.com. The survey was sent to task force members for anonymous responses. Panel members rated survey items ranging from “essential” to “should not be included.” We calculated proportions of respondents rating each item. Survey items were classified as endorsed, rerated, or rejected.Endorsed items.Items rated by at least 80% of ISBD experts as essential or important were included in the ISBD recommendations.Rerated items.Items rated as essential or important by 65%−79% of panel experts were included in the next survey for rerating after considering feedback from first-round results. Panel members could decide whether they wanted to maintain or change their previous rating on these relatively controversial items. Items were rerated only once; if they did not achieve the criterion for endorsement, they were rejected.Rejected items.Items that were not included by at least 65% of panelists on the first round were rejected and excluded.The initial survey included 25 items. The second survey included 23 items. The briefer third survey consisted of five items that needed rerating.Twelve of the initial 25 items were endorsed and formed the section of the ISBD clinical recommendations of antidepressant use in bipolar disorder (Table 2).TABLE 2. International Society for Bipolar Disorders Clinical (ISBD) Recommendations for Antidepressant Use in Bipolar DisordersaDomainRecommendationAcute treatment1. Adjunctive antidepressants may be used for an acute bipolar I or II depressive episode when there is a history of previous positive response to antidepressants.2. Adjunctive antidepressants should be avoided for an acute bipolar I or II depressive episode with two or more concomitant core manic symptoms in the presence of psychomotor agitation or rapid cycling.Maintenance treatment3. Maintenance treatment with adjunctive antidepressants may be considered if a patient relapses into a depressive episode after stopping antidepressant therapy.Monotherapy4. Antidepressant monotherapy should be avoided in bipolar I disorder.5. Antidepressant monotherapy should be avoided in bipolar I and II depression with two or more concomitant core manic symptoms.Switch to mania, hypomania, or mixed states and rapid cycling6. Bipolar patients starting antidepressants should be closely monitored for signs of hypomania or mania and increased psychomotor agitation, in which case antidepressants should be discontinued.7. The use of antidepressants should be discouraged if there is a history of past mania, hypomania, or mixed episodes emerging during antidepressant treatment.8. Antidepressant use should be avoided in bipolar patients with a high mood instability (i.e., a high number of episodes) or with a history of rapid cycling.Use in mixed states9. Antidepressants should be avoided during manic and depressive episodes with mixed features.10. Antidepressants should be avoided in bipolar patients with predominantly mixed states.11. Previously prescribed antidepressants should be discontinued in patients currently experiencing mixed states.Drug class12. Adjunctive treatment with norepinephrine-serotonin reuptake inhibitors or tri- and tetracyclics should be considered only after other antidepressants have been tried, and should be closely monitored because of an increased risk of mood switch or destabilization.a From an initial 25 items in six domains, the 12 presented here were rated by at least 80% of ISBD experts as essential or important and were included in the ISBD recommendations.TABLE 2. International Society for Bipolar Disorders Clinical (ISBD) Recommendations for Antidepressant Use in Bipolar DisordersaEnlarge tableResultsSearch ResultsA summary of our literature search and review is presented in Figure 1.EfficacyAntidepressant monotherapy.Antidepressant monotherapy is widely regarded as contraindicated for patients with bipolar disorder because of the weak evidence for efficacy and the potential risk for excessive mood elevation (switches). An elevated risk of mood switching was first observed in early trials that compared imipramine monotherapy, lithium monotherapy, lithium plus imipramine, and placebo (18, 19). Imipramine monotherapy was followed by more manic episodes than combination therapy with imipramine and lithium and was not superior to lithium in preventing depressive episodes.To date, the largest randomized placebo-controlled trial assessing antidepressant monotherapy in bipolar depression has been the EMBOLDEN II (Efficacy of Monotherapy Seroquel in Bipolar Depression) study (20), in which paroxetine was included as an active comparator to quetiapine and placebo in 740 acutely depressed patients with bipolar I or II disorder. Compared with placebo, paroxetine did not result in significant symptomatic improvement as rated on the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) in either bipolar type, whereas quetiapine (at 300 and 600 mg/day) separated from placebo without evidence of a dose effect. The study is limited by its use of a moderate, fixed dose of paroxetine (20 mg/day). A small randomized controlled trial of escitalopram monotherapy (21), an uncontrolled trial of fluoxetine (22), and a randomized controlled trial of fluoxetine or lithium monotherapy and placebo (23) found some support for the efficacy of these drugs in depressed bipolar II patients, with no evidence of mood switching.Conclusions.Overall, available clinical trials do not provide adequate support for the efficacy of antidepressant monotherapy in acute bipolar depression, but the evidence base is poor (D) and inconclusive (Table 1). Although the evidence might be rated C for depression in bipolar II patients, the studies focusing on such cases are marred by methodological shortcomings and possibly selective reporting.Adjunctive antidepressants: short-term efficacy in acute depression.Short-term trials of adjunctive antidepressant treatment have reported mixed results, perhaps best exemplified by the contrasting findings in the two largest placebo-controlled trials carried out to date. The first of these (24) compared the efficacy and safety of olanzapine monotherapy (5–20 mg/day, N=370) to placebo (N=377) in depressed bipolar I patients in an 8-week randomized double-blind trial with a small exploratory arm with several dosages of olanzapine-fluoxetine combinations. The olanzapine-fluoxetine combinations were more effective than olanzapine alone or placebo in improving MADRS depression scores at weeks 4–8. Limitations of the study included its lack of a fluoxetine monotherapy arm and a substantial dropout rate (38.5%).In the second trial (25), depressed bipolar I or II patients (N=366) receiving treatment with a mood stabilizer (lithium, valproate, carbamazepine, or other antimanic agents approved by the U.S. Food and Drug Administration, alone or in combination) were randomly assigned to receive adjunctive antidepressants (bupropion or paroxetine) or placebo for up to 26 weeks. Adjunctive antidepressants were no more effective than placebo at any time, and overall, 23.5% of patients given an antidepressant and 27.3% given placebo met criteria for enduring recovery. Limitations of the trial included its use of already well treated patients, its long duration, and the study requirement for sustained improvement.A smaller placebo-controlled study (26) also found no significant differences in efficacy among paroxetine, imipramine, or placebo as adjuncts to mood stabilizers. Conversely, a single-blind randomized trial (27) of short duration and lacking a control found significant improvement after 6 weeks in depressed bipolar I and II patients treated with mood stabilizers plus paroxetine or venlafaxine (28).Several meta-analyses have statistically combined data from some or all of these antidepressant studies. One such study (29) found higher response rates with an antidepressant compared with placebo and no increase in risk of manic switch (29), but it suffered from being heavily weighted by one large olanzapine-fluoxetine study (24). A later meta-analytic review (30) found nonsignificant differences between antidepressants and placebo in response and remission rates (p=0.06), which would have been even less favorable if the analysis had used a random-effects rather than a fixed-effects model (31). Another recent random-effects meta-analysis (32) found superiority of antidepressants over placebo (relative risk=1.43, 95% CI=1.11–1.84; z=2.76, p=0.006).Finally, a large naturalistic study (33) found short-term antidepressant treatment (with or without mood stabilizers) in acute major depressive episodes to be similarly effective in a total of 1,036 patients with bipolar I disorder, bipolar II disorder, and unipolar depression.Regarding possible predictors of short-term response to antidepressants in depressed bipolar patients, two naturalistic trials in acutely depressed bipolar I and II patients (34, 35) found that the most significant predictors of beneficial responses were previous response to antidepressants and a less severe illness course. In a naturalistic follow-up study (36), short-term recovery from depression in bipolar I or II disorder was neither hastened nor prolonged when antidepressants were added to a mood stabilizer in the presence of syndromal or subsyndromal hypomanic symptoms.Conclusions.Overall, the available evidence (category B) supports the efficacy of the olanzapine-fluoxetine combination in bipolar depression, indicates a lack of positive effects of paroxetine or bupropion added to mood stabilizers, and is otherwise inconsistent. The overall evidence quality of predictors of response to antidepressants is rated D, because of inconclusiveness and possible bias of findings (Table 1).Adjunctive antidepressants: long-term maintenance studies.For modern antidepressants, only two randomized controlled trials lacking placebo controls have examined the effects of continuing antidepressant treatment after favorable short-term responses in bipolar I depression (37, 38); notably, both trials involved patients who showed favorable short-term responses to antidepressant treatment. In one trial, depressed bipolar I or II patients who responded to initial treatment with venlafaxine, bupropion, or sertraline added to standard mood stabilizers after 2 months (50%−60% of each group) continued these treatments for up to 1 year, and only 15%−25% had no further episodes (37, 39). In the second trial (38), among 70 depressive bipolar I or II patients who had remitted for ≥8 weeks during treatment with a standard mood stabilizer plus an antidepressant (usually an SSRI, venlafaxine, or bupropion), antidepressant continuation showed nonsignificantly less severe depressive symptoms but a significant delay in recurrence of new depressive episodes, except that rapid-cycling patients experienced more depressive recurrences with an antidepressant.A nonrandomized uncontrolled trial (40), again involving patients showing favorable short-term responses, examined the effect of continuing or discontinuing antidepressant treatment for bipolar I and II patients who had remitted from a depressive episode for ≥6 weeks after addition of an antidepressant to a mood stabilizer. Over 1 year of follow-up, patients who discontinued antidepressant treatment experienced a shorter latency to depressive relapse (χ2=9.63, p=0.002) and were more likely to relapse (70% compared with 36%).In contrast to these findings, a meta-analysis of long-term antidepressant efficacy in bipolar depression (41) found that compared with mood stabilizer treatment alone, adjunctive antidepressants provided little protection from depression and tended to increased mania-hypomania, resulting in an unfavorable risk-benefit ratio for long-term antidepressant use in bipolar I disorder.Examining possible predictors of long-term responsiveness to adjunctive antidepressants in the Stanley Foundation Bipolar Network study (42), the research team found that depressed bipolar patients who achieved an initial response during 10 weeks of adjunctive antidepressant treatment (bupropion, sertraline, or venlafaxine) were more likely to maintain response with the same continuation regimen. Similarly, in a randomized double-blind placebo-substitution study with fluoxetine monotherapy in bipolar II depression (23), initial response to antidepressant treatment was associated with fewer relapses if antidepressant treatment was continued for up to 50 weeks.Conclusions.Long-term trials involving addition of antidepressants to ongoing mood-stabilizing treatments are scant and have yielded ambiguous, inconclusive findings, despite a moderately favorable quality score (C) for the evidence and despite reliance on samples enriched for probable short-term antidepressant response. For predictors of response, the lack of adequate controls and reliance on enriched patient samples led to a D rating of available evidence (Table 1).Antidepressant use in mania and mixed states.Despite a lack of controlled trials of adjunctive antidepressants during manic, hypomanic, or mixed episodes, most clinicians avoid their use during mixed episodes for fear of worsening mania, and without improving mixed-state depressive symptoms (36, 43–46). Indeed, no evidence of efficacy is available for antidepressants in mania or mixed states.Nevertheless, in an observational study, 21.9% of 2,416 manic patients were taking antidepre
0
Citation638
0
Save
0

Olanzapine Versus Placebo in the Treatment of Acute Mania

Mauricio Tohen et al.May 1, 1999
Back to table of contents Previous article Next article Regular ArticleFull AccessOlanzapine Versus Placebo in the Treatment of Acute ManiaMauricio Tohen, M.D., Dr.P.H., Todd M. Sanger, Ph.D., Susan L. McElroy, M.D., Gary D. Tollefson, M.D., Ph.D., K.N. Roy Chengappa, M.D., David G. Daniel, M.D., Frederick Petty, M.D., Ph.D., Franca Centorrino, M.D., Richard Wang, M.D., Ph.D., Starr L. Grundy, B.Sc.Pharm., Michael G. Greaney, M.S., Thomas G. Jacobs, M.A.S., Stacy R. David, Ph.D., Verna Toma, B.S., and The Olanzapine HGEH Study GroupMauricio TohenSearch for more papers by this author, M.D., Dr.P.H., Todd M. SangerSearch for more papers by this author, Ph.D., Susan L. McElroySearch for more papers by this author, M.D., Gary D. TollefsonSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., K.N. Roy ChengappaSearch for more papers by this author, M.D., David G. DanielSearch for more papers by this author, M.D., Frederick PettySearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Franca CentorrinoSearch for more papers by this author, M.D., Richard WangSearch for more papers by this author, M.D., Ph.D., Starr L. GrundySearch for more papers by this author, B.Sc.Pharm., Michael G. GreaneySearch for more papers by this author, M.S., Thomas G. JacobsSearch for more papers by this author, M.A.S., Stacy R. DavidSearch for more papers by this author, Ph.D., Verna TomaSearch for more papers by this author, B.S., and The Olanzapine HGEH Study GroupSearch for more papers by this authorPublished Online:1 May 1999https://doi.org/10.1176/ajp.156.5.702AboutSectionsView articleAbstractPDF/EPUB ToolsAdd to favoritesDownload CitationsTrack Citations ShareShare onFacebookTwitterLinked InEmail View articleAbstractOBJECTIVE: The primary intent of this study was to compare the efficacy and safety of olanzapine and placebo in the treatment of acute mania. METHOD: The design involved a random-assignment, double-blind, placebo-controlled parallel group study of 3 weeks’ duration. After a 2- to 4-day screening period, qualified patients were assigned to either olanzapine (N=70) or placebo (N=69). Patients began double-blind therapy with either olanzapine, 10 mg, or placebo given once per day. After the first day of treatment, the daily dose could be adjusted upward or downward, as clinically indicated, by one capsule (olanzapine, 5 mg/day) within the allowed range of one to four capsules. The primary efficacy measure in the protocol was defined as a change from baseline to endpoint in total score on the Young Mania Rating Scale. Clinical response was defined a priori as a decrease of 50% or more from baseline in Young Mania Rating Scale total score. RESULTS: The olanzapine group experienced significantly greater mean improvement in Young Mania Rating Scale total score than the placebo group. On the basis of the clinical response criteria, significantly more olanzapine-treated patients (48.6%) responded than those assigned to placebo (24.2%). Somnolence, dizziness, dry mouth, and weight gain occurred significantly more often with olanzapine. There were no statistically significant differences between the olanzapine-treated and placebo-treated patients with respect to measures of parkinsonism, akathisia, and dyskinesias. No discontinuations of treatment due to adverse events occurred in the olanzapine treatment group. CONCLUSIONS: The results from this study suggest that compared with placebo, olanzapine has superior efficacy for the symptoms of acute mania. Bipolar disorder (manic-depressive illness) is a chronic episodic disorder with a lifetime prevalence between 0.8% and 1.6% (1–3). Over the past several decades, substantial progress has been made in the pharmacologic treatment of the manic phase of bipolar disorder. Numerous authorities and treatment guidelines presently recognize that three individual agents—lithium, valproate, and carbamazepine (typically referred to as mood stabilizers)—and one class of agents—the conventional antipsychotics—have proven efficacy in the short-term treatment of acute mania (4–10).However, it is also well recognized that a substantial proportion of patients with mania fail to respond adequately to these agents, whether they are used alone or in various combinations, or are unable to tolerate them (9, 10). Moreover, all of these agents are characterized by safety concerns that necessitate regular monitoring (e.g., renal and thyroid toxicity with lithium and tardive dyskinesia and neuroleptic malignant syndrome with typical antipsychotics). Novel medical treatments for the manic phase of bipolar disorder are therefore needed.The success of the novel antipsychotic agent clozapine for treatment-resistant schizophrenia has resulted in its use for bipolar patients unresponsive to the usual treatment strategies (11–15). However, caution must be applied in interpreting these data, since the numbers of patients evaluated in controlled trials were small. Nonetheless, clozapine appears to benefit patients with rapid-cycling illness and those who do not respond to standard treatment. On the other hand, the use of clozapine in bipolar illness is limited by the relatively high incidence of agranulocytosis (annual rate=0.8%), which is tenfold higher than the rate for traditional antipsychotic agents (16). Furthermore, clozapine has other troublesome side effects (e.g., excessive salivation and sedation) that are likely to limit its use in bipolar patients. Another recently released antipsychotic agent, risperidone, has also been studied in open-label designs, with some studies suggesting a favorable response when it is combined with mood-stabilizing agents (17, 18). Accordingly, there continues to be a medical need for controlled studies to identify novel pharmacologic agents for use in bipolar disorder.Olanzapine, a recently introduced novel antipsychotic, demonstrates a pharmacologic profile that most closely resembles that of clozapine (19). In a series of double-blind controlled trials in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder, olanzapine appeared superior to the conventional antipsychotic haloperidol on measures of overall psychotic symptoms, negative symptoms, comorbid mood symptoms, and quality of life (20–25). Recent reports of open-label studies suggest that olanzapine may be efficacious in patients with bipolar disorder (26–28), including those with manic or mixed symptoms inadequately responsive to lithium, anticonvulsants, and typical anti­psychotics. Thus, on the basis of these reports and the findings of mood stabilization with olanzapine among both depressed schizophrenic patients (20) and schizoaffective bipolar patients (29), we decided to study olanzapine’s efficacy in the treatment of acute manic and mixed episodes in bipolar I disorder with and without psychotic features. We report on a double-blind study that included 139 patients and was conducted in the United States at 16 study sites between October 1996 and August 1997.METHODPatients between the ages of 18 and 65 years were enrolled in the study. All study subjects met the DSM-IV criteria for bipolar disorder, either manic or mixed episode (with or without psychotic features), on the basis of the Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID) (30). Manic or mixed episodes were of at least 2 weeks’ duration. A minimum total score of 20 on the Young Mania Rating Scale (31) was required. Patients were excluded if any of the following criteria were met: serious, unstable illness such that hospitalization was anticipated within 3 months or death was anticipated within 3 years; DSM-IV-defined substance dependence (except nicotine or caffeine) within the past 3 months; and serious risk of suicide. The study was fully explained to each patient, and written informed consent was obtained before their participation in the study.This was a randomized, double-blind, placebo-controlled parallel group study. Severity of illness and psychopathology was measured by the following rating scales: the Young Mania Rating Scale (31), the 21-item Hamilton Depression Rating Scale (32), the Positive and Negative Syndrome Scale (33), and the Clinical Global Impression (CGI), Bipolar Version (34). Quality of life was assessed with the Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey (SF-36) (35, 36) Change from baseline to endpoint in total score on the Young Mania Rating Scale was the primary efficacy measure. Interrater reliability assessments with the Young Mania Rating Scale were conducted before the study began by measuring the correlation of each rater’s scoring with the groupwise median score for each item. The correlation coefficients ranged between 0.76 and 0.99, with a median of 0.94. Extrapyramidal symptoms were assessed with the Simpson-Angus Rating Scale (37), the Barnes Akathisia Scale (38), and the Abnormal Involuntary Movement Scale (39).After a 2- to 4-day washout period of all medications except benzodiazepines, qualified patients were randomly assigned to one of two treatment groups, olanzapine or placebo, in a 1:1 ratio. Seventy patients were assigned to olanzapine and 69 to placebo. To ensure patient safety, a minimum of 1 week of hospitalization was required. After 1 week, patients with a CGI, Bipolar Version, severity of mania score of 3 or lower and a reduction of 50% or more in Young Mania Rating Scale total score could be discharged, if clinically appropriate.Double-blind acute therapy lasted for 3 weeks. Patients began double-blind therapy with either olanzapine, 10 mg (two 5-mg tablets), or placebo (two placebo tablets), given once per day, preferably in the evening. After the first day of treatment, the daily dose could be adjusted upward or downward, as clinically indicated, by 5-mg increments/decrements within the allowed dosage range of 5–20 mg/day. Decreases in dosage because of adverse events could occur at any time by any number of one-tablet (5-mg) decrements (at the investigator’s discretion), to a minimum of one tablet per day.Use of concomitant medications was limited to lorazepam, up to 4 mg/day, if necessary, to alleviate severe agitation during the first 7 days of therapy; then, during the next 3 days, 2 mg/day could be used. Also, benztropine, up to a maximum dose of 2 mg/day, could be used for treatment-emergent extrapyramidal symptoms. The prophylactic use of benztropine for extrapyramidal symptoms was not allowed.A total of 139 patients were enrolled in the study; 70 were randomly assigned to olanzapine and 69 to placebo. The treatment groups did not significantly differ with respect to baseline patient characteristics or severity of illness ratings. Patients were generally in their late 30s (mean age=39.5 years, SD=11.0), the majority (72.7%) were Caucasian, and half (51.8%) were male. The majority of the patients (82.7%) were experiencing a manic episode, while the rest (17.3%) were experiencing a mixed episode. Overall, 53.2% displayed psychotic features. Of those with psychotic symptoms, 85.1% displayed mood-congruent psychotic features. A DSM-IV-defined rapid-cycling course was present in 32.4% of the patients. Comparisons of the treatment groups at baseline on efficacy variables demonstrated no evidence of any statistically significant differences.All statistical analyses were done on an intent-to-treat basis; that is, data on all randomly assigned patients were included in the analysis. Patients’ data were included in the analysis of change if they had both a baseline and a postbaseline observation. For the analysis of baseline efficacy and extrapyramidal symptom scores, only the patients with a baseline and a postbaseline observation were included, to be consistent with the analysis of change from baseline. All patients randomly assigned to double-blind therapy were included in the analysis of baseline patient and illness characteristics as well as the analysis of the incidence of treatment-emergent adverse events. Total scores from rating scales were derived from the individual items; if any single item was missing, the total score was treated as missing.Analysis of variance (ANOVA) was used to evaluate the continuous efficacy and safety variables; the models included the terms for treatment, investigator, and treatment-by-investigator interaction. Data were pooled from investigators who did not have at least two patients per treatment. Fisher’s exact test, two-tailed, was used to analyze treatment effects for categorical efficacy and safety variables. For selected efficacy variables, weekly changes from baseline were analyzed. The protocol established the primary efficacy analysis as the mean change from baseline to endpoint (last observation carried forward) in Young Mania Rating Scale total score.All cited p values were two-tailed, with a significance level of 0.05 as specified in the protocol. SAS (40) was used for all analyses.RESULTSThe disposition of the study group during the acute phase of the trial is shown in table 1. Almost twice as many olanzapine-treated patients as placebo-treated patients completed the acute phase of the study. Nearly one in two patients receiving placebo had to discontinue because of lack of efficacy, compared to one in four olanzapine-treated patients.The mean modal and median modal doses of olanzapine were 14.9 mg/day (SD=5.0) and 15 mg/day, respectively. The modal dose was defined as the daily dose most often taken.There were no statistically significant differences between the two treatment groups in the number of patients who used anticholinergic medication, benzodiazepines, or any other concomitant medications during the study. Of all patients, 86.3% (N=120) took at least one dose of a benzodiazepine, and 9.4% (N=13) took at least one dose of an anticholinergic medication. Of the patients receiving benzodiazepines, the placebo-treated patients received a significantly greater mean daily dose than the olanzapine-treated patients (placebo: mean=1.7 mg/day, SD=1.3; olanzapine: mean=1.1 mg/day, SD=1.2; F=10.42, df=1, 102, p=0.002). There was no significant difference between the two groups in mean daily dose of anticholinergics.EfficacyEndpoint analysisMean change from baseline to endpoint (last observation carried forward) of the 3-week acute phase was used to compare the efficacy of the two treatments (table 2). In the primary efficacy analysis, change from baseline to endpoint in total scores on the Young Mania Rating Scale, the olanzapine group experienced significantly greater mean improvement than the placebo group. The mean difference between the olanzapine and placebo groups was –5.38 points (95% confidence interval=–10.31 to –0.93). Subgroup analyses were performed on the basis of the presence or absence of psychotic features and the presence or absence of a rapid-cycling course as well as between patients with pure and mixed mania. When patients with and without psychotic features were compared (Figure 1), there was no difference in the treatment advantage of olanzapine relative to placebo (F=0.02, df=1, 106, p=0.88). The olanzapine-treated patients with a rapid-cycling course showed a significantly greater mean change from baseline in Young Mania Rating Scale total scores (mean=–13.89, SD=7.97) than did the placebo-treated patients (mean=–4.12, SD=11.45) (F=7.25, df=1, 35, p=0.01). There was no significant difference in mean change from baseline between the patients with pure and mixed mania who were treated with olanzapine (mean=–10.84, SD=13.72, and mean=–7.42, SD=12.06, respectively; F=0.01, df=1, 55, p=0.91).Analyses of scores on the secondary efficacy scales were also performed. The olanzapine patients had a significantly greater mean decrease from baseline in CGI, Bipolar Version, severity of mania scores compared with the placebo patients (table 2). They also had a significantly greater reduction in total scores and positive symptom scores on the Positive and Negative Syndrome Scale.As expected with the relatively low baseline values in both treatment groups, the analysis of mean change from baseline to endpoint in Hamilton depression scale total scores showed no significant treatment advantages for improvement of depressive symptoms (table 2). Olanzapine was not associated with a significant baseline-to-endpoint worsening in Hamilton depression scale total score relative to placebo. There was also no difference in mean change from baseline in Hamilton depression scale total scores between patients with pure and mixed mania who were treated with olanzapine (mean=–2.95, SD=6.10, and mean=–2.67, SD=9.55, respectively; F=0.14, df=1, 54, p=0.71).Weekly analysisThe olanzapine group consistently showed greater mean improvement in total scores on the Young Mania Rating Scale; the difference was statistically significant at week 3 (F=5.64, df=1, 108, p=0.02). For the olanzapine-treated patients, 81% of the last-observation-carried-forward improvement in mean Young Mania Rating Scale total score was achieved after the first week of treatment. Visitwise analyses of the CGI, Bipolar Version, ratings of overall severity of illness and severity of mania and the Positive and Negative Syndrome Scale total, positive, and negative symptom scores were also performed. At weeks 2 and 3, the olanzapine group demonstrated significantly greater improvement relative to the placebo group in severity of mania (F=4.36, df=1, 108, p=0.04, and F=5.69, df=1, 108, p=0.02, respectively) and in Positive and Negative Syndrome Scale total scores (F=5.30, df=1, 106, p=0.02, and F=5.64, df=1, 106, p=0.02, respectively), and at week 3 in Positive and Negative Syndrome Scale positive scores (F=4.30, df=1, 106, p=0.04). In comparison with the olanzapine group, the placebo group did not show significantly greater mean improvement on any scale at any visit.Response analysisThe protocol defined a responder a priori as any patient achieving a 50% or greater decrease in total score on the Young Mania Rating Scale from baseline to endpoint. Significantly more patients responded to olanzapine than to placebo (olanzapine: N=34 of 70, 48.6%; placebo: N=16 of 66, 24.2%; p=0.004, Fisher’s exact test).Young Mania Rating Scale individual itemsThe olanzapine group demonstrated a numerically greater mean improvement relative to the placebo group on all items except insight (table 3). Importantly, the difference for elevated mood nearly reached statistical significance. The olanzapine group’s greater mean improvement in the sleep and irritability items did achieve statistical significance.Quality of lifeIn nine of the 10 components of the SF-36 there was no statistically significant difference between the two groups over the 3-week acute phase. The olanzapine-treated patients had significantly greater improvement in their physical functioning than the placebo-treated patients, as measured by the SF-36 physical functioning subscore (olanzapine: mean=4.01, SD=13.27, placebo: mean=–1.84, SD=14.50; F=6.06, df=1, 94, p=0.02).SafetyTreatment-emergent adverse events (events that first appeared or worsened during double-blind therapy)Somnolence, dry mouth, dizziness, and weight gain occurred significantly more frequently in the olanzapine group than in the placebo group (table 4). However, no olanzapine-treated patients discontinued therapy because of an adverse event, whereas two placebo-treated patients discontinued (one because of convulsions and one because of dystonia).Extrapyramidal symptomsExtrapyramidal symptoms were infrequent among the study participants, and thus anticholinergic use was negligible in both treatment groups. Table 5 shows that pseudo parkinsonism (Simpson-Angus scale), akathisia (Barnes scale), and dyskinesias (Abnormal Involuntary Movement Scale) were not significantly different between the two groups with respect to mean change from baseline to endpoint.Vital signs and weightNo clinically significant changes in vital signs were observed in either treatment group. However, olanzapine-treated patients on average gained 1.65 kg (SD=2.54) of weight from baseline to endpoint, whereas there was a mean weight loss of 0.44 kg (SD=2.35) among the placebo-treated patients (F=11.72, df=1, 101, p<0.001). No patients discontinued therapy because of an adverse event associated with weight.Laboratory valuesNo clinically significant changes in laboratory values were observed in either treatment group. In the analysis of treatment-emergent laboratory values at any time during the acute phase, the occurrence of increased ALT/SGPT values at any time was significantly different between the two groups (olanzapine: 17.6%; placebo: 0%; p<0.001, Fisher’s exact test). However, all of the ALT/SGPT values returned to normal during continued treatment with olanzapine, and none of the patients displayed clinical symptoms of hepatic dysfunction at any time, consistent with observations from earlier studies with olanzapine (24).ECGThere were no significant differences between the groups in the analysis of mean change from baseline to endpoint in ECG heart rate and interval times.DISCUSSIONThis randomized, placebo-controlled, double-blind study suggests that olanzapine is effective in the treatment of acute mania, as evidenced by the decreases in total scores on the Young Mania Rating Scale; in severity of mania ratings on the CGI, Bipolar Version; and in total and positive symptom scores on the Positive and Negative Syndrome Scale. Also, the percentage of patients who discontinued treatment because of lack of efficacy was significantly smaller (p=0.02) in the olanzapine group (28.6%) than in the placebo group (47.8%). That olanzapine may have antimanic effects is further suggested by the magnitude of response to treatment as illustrated by the responder analysis, where 48.6% of the olanzapine-treated patients had an improvement of 50% or more in Young Mania Rating Scale total score, compared with 24.2% of the placebo-treated patients. Similar degrees of response were observed in two recent clinical trials in the treatment of mania (41, 42). Bowden and collaborators (41) found that 48% of divalproex-treated patients and 49% of lithium-treated patients, compared with 25% of placebo-treated patients, had an improvement of at least 50%. However, those investigators used the manic syndrome subscale of the Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia (43) instead of the Young Mania Rating Scale to assess manic symptoms. Pope and collaborators (42), using the Young Mania Rating Scale to assess manic symptoms, found that 54% of valproate-treated patients improved at least 50%. Considering that there may be differences in study populations and efficacy measures across studies, the most appropriate study would be a head-to-head comparison trial of olanzapine against other mood-stabilizing drugs.Regarding individual manic signs and symptoms, as shown on table 3, olanzapine was nearly significantly superior to placebo for the two Young Mania Rating Scale items that assess mood symptoms and significantly superior for irritability. It has been reported that conventional antipsychotics induce depressive symptoms when they are used in the maintenance treatment of bipolar disorder (44, 45). This induction of depressive symptoms limits conventional antipsychotic use in bipolar disorder, especially in maintenance treatment. In our acute treatment study, Hamilton depression scale total scores and CGI, Bipolar Version, severity of depression scores showed no significant differences in depressive symptoms between the olanzapine and placebo groups, suggesting that olanzapine does not have depressogenic effects in the short-term treatment of acute mania in bipolar disorder (46). In a recent study comparing olanzapine and haloperidol in patients with schizophrenia and comorbid depressive symptoms (20), olanzapine-treated patients showed significant improvement in depressive symptoms in comparison with haloperidol-treated patients. However, whether olanzapine has antidepressant or depression-inducing effects in bipolar disorder can only be ascertained in controlled maintenance studies.Since olanzapine has antipsychotic properties, it is not surprising that it demonstrated superior efficacy for psychotic symptoms as measured by the positive symptoms subscale of the Positive and Negative Syndrome Scale. Moreover, the antimanic response to olanzapine, as measured by the Young Mania Rating Scale total score, was similar in nonpsychotic and psychotic patients.Use of conventional antipsychotic agents in the treatment of mania remains controversial. Although their efficacy is well-documented (46–50), concerns regarding a possible higher risk of extrapyramidal symptoms and tardive dyskinesia have been raised (51). Despite this risk, conventional antipsychotics are widely used, as documented in a recent pharmacoepidemiologic study (8) which showed that up to 89% of manic inpatients and 64% of outpatients were taking conventional antipsychotics alone or in combination with other agents. However, in our study no difference between olanzapine and placebo in terms of extrapyramidal adverse effects was found. Furthermore, studies of patients with schizophrenia treated with olanzapine show a small risk of developing extrapyramidal symptoms (52) or tardive dyskinesia (53). However, these studies were conducted with schizophrenic patients, and the findings may not extrapolate to patients with bipolar disorder. Further studies and clinical experience will help to clarify the role of olanzapine in the development of tardive dyskinesia in bipolar patients.In this study, no olanzapine-treated patients withdrew from the study because of a serious adverse event. Very few extrapyramidal symptoms emerged, and use of anticholinergic medication was negligible for both treatment groups. For all patients there were no clinically significant changes in vital signs, laboratory analyses, ECGs, or extrapyramidal symptoms. Although no patients in this study discontinued treatment with olanzapine secondary to weight gain, a mean weight gain of 1.65 kg was observed in a 3-week period; thus, it is important for the treating clinician to monitor and address weight on an ongoing basis.There were several limitations of the study. 1) The duration of the acute phase of the study was limited to 21 days. However, because of ethical concerns and the severe symptoms of manic patients, extending the trial beyond 3 weeks would not follow current clinical practice. Other published studies of treatment of the acute mania of bipolar disorder (41, 42) also used 21 days for the length of treatment; therefore, this treatment period appears to be a reasonable time interval to balance measuring the clinical effects of the study drug and the ethical concerns of treating patients suffering an acute manic episode with placebo. 2) There was a high dropout rate among the placebo-treated patients. Again, for ethical reasons, patients were allowed to discontinue the double-blind acute phase after 1 week in order to start open-label olanzapine. This may have contributed to the high dropout rate, which occurred for 65.2% of the placebo-treated patients, compared with 38.6% of the olanzapine-treated patients. Similarly, in the study by Bowden et al. (41), the dropout rates were 48% for divalproex, 61% for lithium, and 64% for placebo. On the other hand, in a similarly designed study (42), the dropout rates were 76% for valproate and 79% for placebo. 3) No information on the use of olanzapine compared with placebo in maintenance treatment was provided by this study. Further studies are in progress to determine the role of olanzapine in long-term treatment of bipolar disorder. 4) Patients in our study experienced a high rate of response to placebo (24.2%). This response rate was similar to the 25% placebo response found by Bowden and et al. (41), who compared divalproex, lithium, and placebo, and by Janicak et al. (54), who compared clonidine and placebo, in the acute treatment of mania; however, it was significantly higher than the 5% placebo response rate reported by Pope and colleagues (42). It is possible that the patients who did not respond to lithium who were included in the study by Pope et al. were less likely to respond to placebo. A possible explanation for the high response to placebo in our study is the use of lorazepam, which has been reported to have antimanic effects (55). However, the dose allowed in our study was similar to that in the Pope et al. study (4 mg/day up to day 10). In contrast, in the Bowden et al. study, where there was a similar placebo response (25% of subjects), lorazepam was allowed at lower doses (2 mg/day up to day 4 and then 1 mg/day on days 5–10). Another possible explanation for the high response to placebo is the study requirement of inpatient treatment for at least 1 week. Hospitalization in itself provides treatment by reducing the level of sensory stimulation under the care of health professionals (6). Thus, even part of the olanzapine-treated patients’ improvement could be attributed to the structured environment provided by participation in an inpatient clinical trial. It is possible that in a small number of patients, recovery was part of the natural course of illness, which may explain a portion of the placebo response.Although the primary rating scale, the Young Mania Rating Scale, showed significantly different results with olanzapine and placebo, significant differences were not observed in the results on all the scales. Importantly, no differences were found in Hamilton depression scale scores and in CGI, Bipolar Version, severity of depression ratings, suggesting that unlike other antipsychotic agents, olanzapine does not induce depressive symptoms. It is not surprising that there were no between-group differences in negative symptom scores on the Positive and Negative Syndrome Scale, since negative symptoms are not generally observed in b
0

Body dysmorphic disorder: 30 cases of imagined ugliness

Katherine Phillips et al.Feb 1, 1993
Body dysmorphic disorder, preoccupation with an imagined defect in appearance, is included in DSM-III-R but has received little empirical study. The authors investigated the demographics, phenomenology, course, associated psychopathology, family history, and response to treatment in a series of 30 patients with the disorder.The patients (including 12 whose preoccupation was of probable delusional intensity) were assessed with a semistructured interview and the Structural Clinical Interview for DSM-III-R, and their family histories were obtained.The 17 men and 13 women reported a lifetime average of four bodily preoccupations, most commonly "defects" of the hair, nose, and skin. The average age at onset of body dysmorphic disorder was 15 years, and the average duration was 18 years. Seventy-three percent of the patients reported associated ideas or delusions of reference; 73%, excessive mirror checking; and 63%, attempts to camouflage their "deformities." As a result of their symptoms, 97% avoided usual social and occupational activities, 30% had been housebound, and 17% had made suicide attempts. Ninety-three percent of the patients had an associated lifetime diagnosis of a major mood disorder; 33%, a psychotic disorder; and 73%, an anxiety disorder. The patients generally responded poorly to surgical, dermatologic, and dental treatments and to adequate trials of most psychotropic medications, with the exception of fluoxetine and clomipramine (to which more than half had a complete or partial response).This often secret, chronic disorder can cause considerable distress and impairment, may be related to obsessive-compulsive disorder or mood disorder, and may respond to serotonin reuptake-blocking antidepressants.
0

The Stanley Foundation Bipolar Treatment Outcome Network

Suzanne Gonzalez et al.Dec 1, 2001
Background: Since recent NIMH Bipolar Disorder Workshops highlighted the dearth of longitudinal and controlled studies of bipolar illness, the Stanley Foundation Bipolar Network (SFBN) has recruited a large cohort of patients with bipolar disorder to begin to address these issues. This report describes the demographics and course of illness characteristics of this study population. Methods: The first 261 outpatients to be diagnosed by the Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID) and complete a detailed patient and a brief clinician questionnaire are described. All patients met DSM-IV criteria for bipolar I (n=211), bipolar II (n=42), or NOS (n=5) or schizoaffective (n=3), bipolar type. Chi-square and t-tests were used to examine statistically significant associations among important demographic and descriptive items. Results: The general demographic and illness characteristics were similar to those in many bipolar clinical samples and not dissimilar from those reported in epidemiological surveys. The majority of patients had been hospitalized, with almost half reporting a worsening of illness over time, and two-thirds were not asymptomatic between episodes. First treatment for patients had been delayed by an average of 10 years from illness onset (by SCID). Almost a third of patients had attempted suicide at least once, and 30% reported current suicidal ideation at study entry. A total of 62% reported moderate to severe impact of the illness on occupational functioning. Early onset bipolar illness (≤17 years old) was associated with increased frequency of mood switches, worsening course of illness, and history of early abuse (physical, verbal, or sexual). Conclusion: The SFBN represents a sample of predominantly BP I patients largely recruited from the community who will be followed in detail longitudinally, participate in clinical trials, and thus help advance our understanding and treatment of this life-threatening medical disorder. While there is a broad range of illness characteristics and severity, the majority of patients have been severely impacted by their illness despite the availability of multiple conventional treatment approaches in the community. These data further underscore the need for development of new and earlier treatment interventions. Limitation: The SFBN population is limited by the lack of random selection and represents a cohort willing to be treated and followed intensively in academic tertiary referral centers. While its characteristics are similar to many clinical study populations, the generalizability to non-clinic populations remains uncertain.
0

12-Month Outcome of Patients With Bipolar Disorder Following Hospitalization for a Manic or Mixed Episode

P Keck et al.May 1, 1998
OBJECTIVE: The authors studied the 12-month course of illness following hospitalization for a manic or mixed episode of bipolar disorder to identify potential outcome predictors. METHOD: They recruited 134 patients with DSM-III-R bipolar disorder who were consecutively admitted for the treatment of a manic or mixed episode. Diagnostic, symptomatic, and functional evaluations were obtained at the index hospitalization. Patients were reevaluated at 2, 6, and 12 months after discharge to assess syndromic, symptomatic, and functional outcome. Factors associated with outcome were identified by using multivariate analyses. RESULTS: During the 12-month follow-up period, there were no significant differences in outcome between patients with manic compared with mixed bipolar disorder. Although syndromic recovery occurred in 48% of the overall group, symptomatic recovery occurred in only 26% and functional recovery in only 24%. Predictors of syndromic recovery included shorter duration of illness and full treatment compliance. Medication treatment compliance was inversely associated with the presence of comorbid substance use disorders. Symptomatic and functional recovery occurred more rapidly and in a greater percentage of patients from higher social classes. CONCLUSIONS: A minority of patients with bipolar disorder achieved a favorable outcome in the year following hospitalization for a manic or mixed episode. Shorter duration of illness, higher social class, and treatment compliance were associated with higher rates of recovery and more rapid recovery.
0

Topiramate in the Treatment of Binge Eating Disorder Associated With Obesity: A Randomized, Placebo-Controlled Trial

Susan McElroy et al.Jan 31, 2003
Binge eating disorder is associated with obesity. Topiramate is an antiepileptic agent associated with weight loss. The objective of this study was to evaluate topiramate in the treatment of binge eating disorder associated with obesity.For this 14-week, double-blind, flexible-dose (25-600 mg/day) topiramate trial, 61 outpatients (53 women, eight men) with binge eating disorder who were obese (body mass index >/=30 kg/m(2)) were randomly assigned to receive topiramate (N=30) or placebo (N=31). The primary efficacy measure was binge frequency. The primary analysis of efficacy was a repeated-measures random regression with treatment-by-time as the effect measure.Compared with placebo, topiramate was associated with a significantly greater rate of reduction in binge frequency, binge day frequency, body mass index, weight, and scores on the Clinical Global Impression severity scale and the Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (modified for binge eating). Topiramate was also associated with significantly greater reductions in binge frequency (topiramate: 94%, placebo: 46%) and binge day frequency (topiramate: 93%, placebo: 46%) and with a significantly higher level of response than placebo. The mean weight loss for topiramate-treated subjects who completed the study was 5.9 kg. Median topiramate dose was 212 mg/day (range=50-600). Nine patients (three receiving placebo, six given topiramate) discontinued because of adverse events. The most common reasons for discontinuing topiramate were headache (N=3) and paresthesias (N=2).Topiramate was efficacious and relatively well tolerated in the short-term treatment of binge eating disorder associated with obesity.
Load More