MP
Michele Pato
Author with expertise in Genomic Studies and Association Analyses
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
29
(55% Open Access)
Cited by:
12,325
h-index:
73
/
i10-index:
153
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder

Shaun Purcell et al.Jul 1, 2009
A genome-wide association study using the International Schizophrenia Consortium (ISC) data set revealed that common genetic variation underlies risk of schizophrenia. The study identified common variants within the major histocompatibility complex (MHC) locus and provided molecular genetic evidence for a substantial polygenic component to risk of schizophrenia that involved thousands of common alleles of very small effect. These alleles of small effect also contribute to risk of bipolar disorder (BPD). In the second of three papers on the genetics of schizophrenia, a large genome-wide association study looking at common genetic variants underlying the risk of schizophrenia implicates the major histocompatibility complex — and thus, immunity — and provides molecular genetic evidence for a substantial polygenic component to the risk of schizophrenia. The latter involves thousands of common alleles of very small effect that also contribute to the risk of bipolar disorder. Schizophrenia is a severe mental disorder with a lifetime risk of about 1%, characterized by hallucinations, delusions and cognitive deficits, with heritability estimated at up to 80%1,2. We performed a genome-wide association study of 3,322 European individuals with schizophrenia and 3,587 controls. Here we show, using two analytic approaches, the extent to which common genetic variation underlies the risk of schizophrenia. First, we implicate the major histocompatibility complex. Second, we provide molecular genetic evidence for a substantial polygenic component to the risk of schizophrenia involving thousands of common alleles of very small effect. We show that this component also contributes to the risk of bipolar disorder, but not to several non-psychiatric diseases.
0
Citation4,726
0
Save
0

Rare chromosomal deletions and duplications increase risk of schizophrenia

Jennifer Stone et al.Jul 30, 2008
The genetics of schizophrenia and other mental disorders are complex and poorly understood, and made even harder to study because reduced reproduction rates result in negative selection pressure on risk alleles. To date, some copy number variations have been linked to schizophrenia but the studies have been relatively small. Now two independent large-scale genome-wide studies of thousands of patients and controls by two international consortia confirm a previously identified locus but also reveal novel associations. In the first study, a collaboration between SGENE and partners, de novo (spontaneous) copy number variants are reported on chromosomes 1 and 15. In the second study, by the International Schizophrenia Consortium, deletions were also reported on these chromosomes, as was greater overall frequency of copy number variation in the genome. The genetics of schizophrenia and other mental disorders are complex and poorly understood, and made even harder to study due to reduced reproduction resulting in negative selection pressure on risk alleles. Two independent large-scale genome wide studies of thousands of patients and controls by two international consortia confirm a previously identified locus, but also reveal novel associations. In this study, deletions were reported on chromosomes 1 and 15, as well as a greater overall frequency of copy number variation in the genome. Schizophrenia is a severe mental disorder marked by hallucinations, delusions, cognitive deficits and apathy, with a heritability estimated at 73–90% (ref. 1). Inheritance patterns are complex, and the number and type of genetic variants involved are not understood. Copy number variants (CNVs) have been identified in individual patients with schizophrenia2,3,4,5,6,7 and also in neurodevelopmental disorders8,9,10,11, but large-scale genome-wide surveys have not been performed. Here we report a genome-wide survey of rare CNVs in 3,391 patients with schizophrenia and 3,181 ancestrally matched controls, using high-density microarrays. For CNVs that were observed in less than 1% of the sample and were more than 100 kilobases in length, the total burden is increased 1.15-fold in patients with schizophrenia in comparison with controls. This effect was more pronounced for rarer, single-occurrence CNVs and for those that involved genes as opposed to those that did not. As expected, deletions were found within the region critical for velo-cardio-facial syndrome, which includes psychotic symptoms in 30% of patients12. Associations with schizophrenia were also found for large deletions on chromosome 15q13.3 and 1q21.1. These associations have not previously been reported, and they remained significant after genome-wide correction. Our results provide strong support for a model of schizophrenia pathogenesis that includes the effects of multiple rare structural variants, both genome-wide and at specific loci.
0
Citation1,448
0
Save
1

Modeling Linkage Disequilibrium Increases Accuracy of Polygenic Risk Scores

Bjarni Vilhjálmsson et al.Oct 1, 2015
Polygenic risk scores have shown great promise in predicting complex disease risk and will become more accurate as training sample sizes increase. The standard approach for calculating risk scores involves linkage disequilibrium (LD)-based marker pruning and applying a p value threshold to association statistics, but this discards information and can reduce predictive accuracy. We introduce LDpred, a method that infers the posterior mean effect size of each marker by using a prior on effect sizes and LD information from an external reference panel. Theory and simulations show that LDpred outperforms the approach of pruning followed by thresholding, particularly at large sample sizes. Accordingly, predicted R2 increased from 20.1% to 25.3% in a large schizophrenia dataset and from 9.8% to 12.0% in a large multiple sclerosis dataset. A similar relative improvement in accuracy was observed for three additional large disease datasets and for non-European schizophrenia samples. The advantage of LDpred over existing methods will grow as sample sizes increase. Polygenic risk scores have shown great promise in predicting complex disease risk and will become more accurate as training sample sizes increase. The standard approach for calculating risk scores involves linkage disequilibrium (LD)-based marker pruning and applying a p value threshold to association statistics, but this discards information and can reduce predictive accuracy. We introduce LDpred, a method that infers the posterior mean effect size of each marker by using a prior on effect sizes and LD information from an external reference panel. Theory and simulations show that LDpred outperforms the approach of pruning followed by thresholding, particularly at large sample sizes. Accordingly, predicted R2 increased from 20.1% to 25.3% in a large schizophrenia dataset and from 9.8% to 12.0% in a large multiple sclerosis dataset. A similar relative improvement in accuracy was observed for three additional large disease datasets and for non-European schizophrenia samples. The advantage of LDpred over existing methods will grow as sample sizes increase.
1
Citation1,208
0
Save
0

Rare coding variants in ten genes confer substantial risk for schizophrenia

Tarjinder Singh et al.Apr 8, 2022
Rare coding variation has historically provided the most direct connections between gene function and disease pathogenesis. By meta-analysing the whole exomes of 24,248 schizophrenia cases and 97,322 controls, we implicate ultra-rare coding variants (URVs) in 10 genes as conferring substantial risk for schizophrenia (odds ratios of 3–50, P < 2.14 × 10−6) and 32 genes at a false discovery rate of <5%. These genes have the greatest expression in central nervous system neurons and have diverse molecular functions that include the formation, structure and function of the synapse. The associations of the NMDA (N-methyl-d-aspartate) receptor subunit GRIN2A and AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) receptor subunit GRIA3 provide support for dysfunction of the glutamatergic system as a mechanistic hypothesis in the pathogenesis of schizophrenia. We observe an overlap of rare variant risk among schizophrenia, autism spectrum disorders1, epilepsy and severe neurodevelopmental disorders2, although different mutation types are implicated in some shared genes. Most genes described here, however, are not implicated in neurodevelopment. We demonstrate that genes prioritized from common variant analyses of schizophrenia are enriched in rare variant risk3, suggesting that common and rare genetic risk factors converge at least partially on the same underlying pathogenic biological processes. Even after excluding significantly associated genes, schizophrenia cases still carry a substantial excess of URVs, which indicates that more risk genes await discovery using this approach. Whole-exome sequencing identifies ten risk genes for schizophrenia implicated by rare protein-coding variants, a subset of which overlap with risk genes in other neurodevelopmental disorders.
0
Citation472
0
Save
0

Comorbidity of Severe Psychotic Disorders With Measures of Substance Use

Sarah Hartz et al.Jan 1, 2014
Although early mortality in severe psychiatric illness is linked to smoking and alcohol, to our knowledge, no studies have comprehensively characterized substance use behavior in severe psychotic illness. In particular, recent assessments of substance use in individuals with mental illness are based on population surveys that do not include individuals with severe psychotic illness.To compare substance use in individuals with severe psychotic illness with substance use in the general population.We assessed comorbidity between substance use and severe psychotic disorders in the Genomic Psychiatry Cohort. The Genomic Psychiatry Cohort is a clinically assessed, multiethnic sample consisting of 9142 individuals with the diagnosis of schizophrenia, bipolar disorder with psychotic features, or schizoaffective disorder, and 10,195 population control individuals.Smoking (smoked >100 cigarettes in a lifetime), heavy alcohol use (>4 drinks/day), heavy marijuana use (>21 times of marijuana use/year), and recreational drug use.Relative to the general population, individuals with severe psychotic disorders have increased risks for smoking (odds ratio, 4.6; 95% CI, 4.3-4.9), heavy alcohol use (odds ratio, 4.0; 95% CI, 3.6-4.4), heavy marijuana use (odds ratio, 3.5; 95% CI, 3.2-3.7), and recreational drug use (odds ratio, 4.6; 95% CI, 4.3-5.0). All races/ethnicities (African American, Asian, European American, and Hispanic) and both sexes have greatly elevated risks for smoking and alcohol, marijuana, and drug use. Of specific concern, recent public health efforts that have successfully decreased smoking among individuals younger than age 30 years appear to have been ineffective among individuals with severe psychotic illness (interaction effect between age and severe mental illness on smoking initiation, P = 4.5 × 105).In the largest assessment of substance use among individuals with severe psychotic illness to date, we found the odds of smoking and alcohol and other substance use to be dramatically higher than recent estimates of substance use in mild mental illness.
0
Citation361
0
Save
0

Partitioning the Heritability of Tourette Syndrome and Obsessive Compulsive Disorder Reveals Differences in Genetic Architecture

Lea Davis et al.Oct 24, 2013
The direct estimation of heritability from genome-wide common variant data as implemented in the program Genome-wide Complex Trait Analysis (GCTA) has provided a means to quantify heritability attributable to all interrogated variants. We have quantified the variance in liability to disease explained by all SNPs for two phenotypically-related neurobehavioral disorders, obsessive-compulsive disorder (OCD) and Tourette Syndrome (TS), using GCTA. Our analysis yielded a heritability point estimate of 0.58 (se = 0.09, p = 5.64e-12) for TS, and 0.37 (se = 0.07, p = 1.5e-07) for OCD. In addition, we conducted multiple genomic partitioning analyses to identify genomic elements that concentrate this heritability. We examined genomic architectures of TS and OCD by chromosome, MAF bin, and functional annotations. In addition, we assessed heritability for early onset and adult onset OCD. Among other notable results, we found that SNPs with a minor allele frequency of less than 5% accounted for 21% of the TS heritability and 0% of the OCD heritability. Additionally, we identified a significant contribution to TS and OCD heritability by variants significantly associated with gene expression in two regions of the brain (parietal cortex and cerebellum) for which we had available expression quantitative trait loci (eQTLs). Finally we analyzed the genetic correlation between TS and OCD, revealing a genetic correlation of 0.41 (se = 0.15, p = 0.002). These results are very close to previous heritability estimates for TS and OCD based on twin and family studies, suggesting that very little, if any, heritability is truly missing (i.e., unassayed) from TS and OCD GWAS studies of common variation. The results also indicate that there is some genetic overlap between these two phenotypically-related neuropsychiatric disorders, but suggest that the two disorders have distinct genetic architectures.
0
Citation319
0
Save
0

Uncovering the Hidden Risk Architecture of the Schizophrenias: Confirmation in Three Independent Genome-Wide Association Studies

Javier Arnedo et al.Sep 15, 2014
Objective: The authors sought to demonstrate that schizophrenia is a heterogeneous group of heritable disorders caused by different genotypic networks that cause distinct clinical syndromes. Method: In a large genome-wide association study of cases with schizophrenia and controls, the authors first identified sets of interacting single-nucleotide polymorphisms (SNPs) that cluster within particular individuals (SNP sets) regardless of clinical status. Second, they examined the risk of schizophrenia for each SNP set and tested replicability in two independent samples. Third, they identified genotypic networks composed of SNP sets sharing SNPs or subjects. Fourth, they identified sets of distinct clinical features that cluster in particular cases (phenotypic sets or clinical syndromes) without regard for their genetic background. Fifth, they tested whether SNP sets were associated with distinct phenotypic sets in a replicable manner across the three studies. Results: The authors identified 42 SNP sets associated with a 70% or greater risk of schizophrenia, and confirmed 34 (81%) or more with similar high risk of schizophrenia in two independent samples. Seventeen networks of SNP sets did not share any SNP or subject. These disjoint genotypic networks were associated with distinct gene products and clinical syndromes (i.e., the schizophrenias) varying in symptoms and severity. Associations between genotypic networks and clinical syndromes were complex, showing multifinality and equifinality. The interactive networks explained the risk of schizophrenia more than the average effects of all SNPs (24%). Conclusions: Schizophrenia is a group of heritable disorders caused by a moderate number of separate genotypic networks associated with several distinct clinical syndromes.
0
Citation230
0
Save
Load More