A neuronal model of bipolar disorder based on induced pluripotent stem cell (iPSC) technology finds hyperactive action-potential firing and differential responsiveness to lithium in iPSC-derived neurons from patients with bipolar disorder. Lithium is widely used as a mood stabilizer in bipolar disorder, but not all patients respond favourably. In this paper, Fred Gage and colleagues generated hippocampal dentate gyrus-like neurons from induced pluripotent stem cells (iPSCs) obtained from lithium-responsive and lithium-non-responsive patients with bipolar disorder in order to assess differences in cellular phenotypes. They found mitochondrial abnormalities and hyperexcitability in young iPSC-derived neurons from bipolar disorder patients. Hyperexcitability was reversed by lithium treatment only in neurons derived from lithium-responsive individuals. This suggests that hyperexcitability may be an early endophenotype of bipolar disorder and that iPSC models may be useful for the development of new therapies. Bipolar disorder is a complex neuropsychiatric disorder that is characterized by intermittent episodes of mania and depression; without treatment, 15% of patients commit suicide1. Hence, it has been ranked by the World Health Organization as a top disorder of morbidity and lost productivity2. Previous neuropathological studies have revealed a series of alterations in the brains of patients with bipolar disorder or animal models3, such as reduced glial cell number in the prefrontal cortex of patients4, upregulated activities of the protein kinase A and C pathways5,6,7 and changes in neurotransmission8,9,10,11. However, the roles and causation of these changes in bipolar disorder have been too complex to exactly determine the pathology of the disease. Furthermore, although some patients show remarkable improvement with lithium treatment for yet unknown reasons, others are refractory to lithium treatment. Therefore, developing an accurate and powerful biological model for bipolar disorder has been a challenge. The introduction of induced pluripotent stem-cell (iPSC) technology has provided a new approach. Here we have developed an iPSC model for human bipolar disorder and investigated the cellular phenotypes of hippocampal dentate gyrus-like neurons derived from iPSCs of patients with bipolar disorder. Guided by RNA sequencing expression profiling, we have detected mitochondrial abnormalities in young neurons from patients with bipolar disorder by using mitochondrial assays; in addition, using both patch-clamp recording and somatic Ca2+ imaging, we have observed hyperactive action-potential firing. This hyperexcitability phenotype of young neurons in bipolar disorder was selectively reversed by lithium treatment only in neurons derived from patients who also responded to lithium treatment. Therefore, hyperexcitability is one early endophenotype of bipolar disorder, and our model of iPSCs in this disease might be useful in developing new therapies and drugs aimed at its clinical treatment.

Although numerous studies have confirmed the presence of larger cerebral ventricles in schizophrenia, the locus of tissue loss remains elusive. By analyzing magnetic resonance scans with computerized image analysis, the authors determined gray and white matter volumes in the temporal lobes and prefrontal regions of 17 patients with schizophrenia and 17 age- and sex-matched normal subjects. The volume of temporal lobe gray matter was 20% smaller in the patients than in the control subjects. The lateral ventricular volume was 67% larger in the patients and, when normalized for brain size, correlated inversely with the volume of temporal lobe gray matter.

Objective The assessment of response to lithium maintenance treatment in bipolar disorder (BD) is complicated by variable length of treatment, unpredictable clinical course, and often inconsistent compliance. Prospective and retrospective methods of assessment of lithium response have been proposed in the literature. In this study we report the key phenotypic measures of the “Retrospective Criteria of Long-Term Treatment Response in Research Subjects with Bipolar Disorder” scale currently used in the Consortium on Lithium Genetics (ConLiGen) study. Materials and Methods Twenty-nine ConLiGen sites took part in a two-stage case-vignette rating procedure to examine inter-rater agreement [Kappa (κ)] and reliability [intra-class correlation coefficient (ICC)] of lithium response. Annotated first-round vignettes and rating guidelines were circulated to expert research clinicians for training purposes between the two stages. Further, we analyzed the distributional properties of the treatment response scores available for 1,308 patients using mixture modeling. Results Substantial and moderate agreement was shown across sites in the first and second sets of vignettes (κ = 0.66 and κ = 0.54, respectively), without significant improvement from training. However, definition of response using the A score as a quantitative trait and selecting cases with B criteria of 4 or less showed an improvement between the two stages (ICC1 = 0.71 and ICC2 = 0.75, respectively). Mixture modeling of score distribution indicated three subpopulations (full responders, partial responders, non responders). Conclusions We identified two definitions of lithium response, one dichotomous and the other continuous, with moderate to substantial inter-rater agreement and reliability. Accurate phenotypic measurement of lithium response is crucial for the ongoing ConLiGen pharmacogenomic study.

Objective: To validate a short English-language version of the Temperament Evaluation of Memphis, Pisa, Paris and San Diego-autoquestionnaire version (TEMPS-A), a self-report questionnaire designed to measure temperamental variations in psychiatric patients and healthy volunteers. Its constituent subscales and items were formulated on the basis of the diagnostic criteria for affective temperaments (cyclothymic, dysthymic, irritable, hyperthymic, and anxious), originally developed by the first author and his former collaborators. Further item wording and selection were achieved at a later stage through an iterative process that incorporated feedback from clinicians, researchers, and research volunteers. Method: A total of 510 volunteers (284 patients with mood disorders, 131 relatives of bipolar probands, and 95 normal controls) were recruited by advertisement in the newspapers, announcements on radio and television, flyers and newsletters, and word of mouth. All participants were interviewed using the Structured Clinical Interview for DSM-III-R, and completed the 110-item TEMPS-A and the Temperament and Character Inventory (TCI-125). The factorial structure, the α coefficients, and the item–total correlations coefficients of the TEMPS-A and the correlation coefficients between the dimensions of the TCI and the TEMPS-A subscales were then determined. Results: A principal components analysis with a Varimax rotation found that 39 out of the 110 original items of the TEMPS-A loaded on five factors that were interpreted as representing the cyclothymic, depressive, irritable, hyperthymic, and anxious factors. Coefficients α for internal consistency were 0.91 (cyclothymic), 0.81 (depressive), 0.77 (irritable), 0.76 (hyperthymic), and 0.67 (anxious) subscales. We found statistically significant positive correlations between all—but the hyperthymic—subscales and harm avoidance. Positive correlations with the hyperthymic and cyclothymic, and novelty seeking and negative correlations with the remaining subscales were also recorded. Other major findings included positive correlations between the hyperthymic and reward dependence, persistence and self-directedness; positive correlation between the self-transcendence and the cyclothymic, hyperthymic and the anxious; and negative correlations between the depressive, cyclothymic, irritable, anxious and cooperativeness. Limitation: As the full-scale anxious temperament was added after the four scales of the TEMPS-A were developed, it has only been evaluated in 345 subjects. Conclusions: These data indicate that the TEMPS-A in its shortened version is a psychometrically valid scale with good internal consistency. The proposed five subscale structure is upheld. Concurrent validity against the TCI is shown. Most importantly, for each of the temperaments, we were able to show positive attributes which are meaningful in an evolutionary context, along with traits which make a person vulnerable to mood shifts. This hypothesized dual nature of temperament, which is upheld by our data, is a desirable characteristic for a putative behavioral endophenotype in an oligogenic model of inheritance for bipolar disorder.

To identify bipolar disorder (BD) genetic susceptibility factors, we conducted two genome-wide association (GWA) studies: one involving a sample of individuals of European ancestry (EA; n=1001 cases; n=1033 controls), and one involving a sample of individuals of African ancestry (AA; n=345 cases; n=670 controls). For the EA sample, single-nucleotide polymorphisms (SNPs) with the strongest statistical evidence for association included rs5907577 in an intergenic region at Xq27.1 (P=1.6 × 10−6) and rs10193871 in NAP5 at 2q21.2 (P=9.8 × 10−6). For the AA sample, SNPs with the strongest statistical evidence for association included rs2111504 in DPY19L3 at 19q13.11 (P=1.5 × 10−6) and rs2769605 in NTRK2 at 9q21.33 (P=4.5 × 10−5). We also investigated whether we could provide support for three regions previously associated with BD, and we showed that the ANK3 region replicates in our sample, along with some support for C15Orf53; other evidence implicates BD candidate genes such as SLITRK2. We also tested the hypothesis that BD susceptibility variants exhibit genetic background-dependent effects. SNPs with the strongest statistical evidence for genetic background effects included rs11208285 in ROR1 at 1p31.3 (P=1.4 × 10−6), rs4657247 in RGS5 at 1q23.3 (P=4.1 × 10−6), and rs7078071 in BTBD16 at 10q26.13 (P=4.5 × 10−6). This study is the first to conduct GWA of BD in individuals of AA and suggests that genetic variations that contribute to BD may vary as a function of ancestry.

Several lines of evidence suggest that genome-wide association studies (GWAS) have the potential to explain more of the “missing heritability” of common complex phenotypes. However, reliable methods to identify a larger proportion of single nucleotide polymorphisms (SNPs) that impact disease risk are currently lacking. Here, we use a genetic pleiotropy-informed conditional false discovery rate (FDR) method on GWAS summary statistics data to identify new loci associated with schizophrenia (SCZ) and bipolar disorders (BD), two highly heritable disorders with significant missing heritability. Epidemiological and clinical evidence suggest similar disease characteristics and overlapping genes between SCZ and BD. Here, we computed conditional Q–Q curves of data from the Psychiatric Genome Consortium (SCZ; n = 9,379 cases and n = 7,736 controls; BD: n = 6,990 cases and n = 4,820 controls) to show enrichment of SNPs associated with SCZ as a function of association with BD and vice versa with a corresponding reduction in FDR. Applying the conditional FDR method, we identified 58 loci associated with SCZ and 35 loci associated with BD below the conditional FDR level of 0.05. Of these, 14 loci were associated with both SCZ and BD (conjunction FDR). Together, these findings show the feasibility of genetic pleiotropy-informed methods to improve gene discovery in SCZ and BD and indicate overlapping genetic mechanisms between these two disorders.

Based on genome-wide analysis of copy number variants in two large schizophrenia cohorts, Vacic et al. report a significant association between duplications within a region of chromosome 7 and schizophrenia. Using microduplication analysis, the region affected was narrowed down to 7q36.3, just upstream of a gene encoding vasoactive intestinal peptide receptor (VIPR2). Increased expression of VIPR2 in patients with schizophrenia implicates VIP signalling as a molecular mechanism underlying schizophrenia. This work points to the VIPR2 receptor as a potential target for antipsychotic drugs. Substantial risk for schizophrenia is conferred by large copy number variants at a number of genomic loci. Here, a significant association between duplications on chromosome 7 and schizophrenia is reported. Importantly, microduplication analysis narrowed down the region to a region just upstream of a gene encoding vasoactive intestinal peptide receptor (VIPR2). Increased expression of VIPR2 in patients with schizophrenia implicates VIP signalling as a molecular mechanism underlying schizophrenia. Rare copy number variants (CNVs) have a prominent role in the aetiology of schizophrenia and other neuropsychiatric disorders1. Substantial risk for schizophrenia is conferred by large (>500-kilobase) CNVs at several loci, including microdeletions at 1q21.1 (ref. 2), 3q29 (ref. 3), 15q13.3 (ref. 2) and 22q11.2 (ref. 4) and microduplication at 16p11.2 (ref. 5). However, these CNVs collectively account for a small fraction (2–4%) of cases, and the relevant genes and neurobiological mechanisms are not well understood. Here we performed a large two-stage genome-wide scan of rare CNVs and report the significant association of copy number gains at chromosome 7q36.3 with schizophrenia. Microduplications with variable breakpoints occurred within a 362-kilobase region and were detected in 29 of 8,290 (0.35%) patients versus 2 of 7,431 (0.03%) controls in the combined sample. All duplications overlapped or were located within 89 kilobases upstream of the vasoactive intestinal peptide receptor gene VIPR2. VIPR2 transcription and cyclic-AMP signalling were significantly increased in cultured lymphocytes from patients with microduplications of 7q36.3. These findings implicate altered vasoactive intestinal peptide signalling in the pathogenesis of schizophrenia and indicate the VPAC2 receptor as a potential target for the development of new antipsychotic drugs.

While it is known that rare copy-number variants (CNVs) contribute to risk for some neuropsychiatric disorders, the role of CNVs in bipolar disorder is unclear. Here, we reasoned that a contribution of CNVs to mood disorders might be most evident for de novo mutations. We performed a genome-wide analysis of de novo CNVs in a cohort of 788 trios. Diagnoses of offspring included bipolar disorder (n = 185), schizophrenia (n = 177), and healthy controls (n = 426). Frequencies of de novo CNVs were significantly higher in bipolar disorder as compared with controls (OR = 4.8 [1.4,16.0], p = 0.009). De novo CNVs were particularly enriched among cases with an age at onset younger than 18 (OR = 6.3 [1.7,22.6], p = 0.006). We also confirmed a significant enrichment of de novo CNVs in schizophrenia (OR = 5.0 [1.5,16.8], p = 0.007). Our results suggest that rare spontaneous mutations are an important contributor to risk for bipolar disorder and other major neuropsychiatric diseases.

Human leukocyte antigen B (HLA-B) is a gene that encodes a cell surface protein involved in presenting antigens to the immune system. The variant allele HLA-B*15:02 is associated with an increased risk of Stevens–Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) in response to carbamazepine treatment. We summarize evidence from the published literature supporting this association and provide recommendations for the use of carbamazepine based on HLA-B genotype (also available on PharmGKB: http://www.pharmgkb.org). The purpose of this article is to provide information to allow the interpretation of clinical HLA-B*15:02 genotype tests so that the results can be used to guide the use of carbamazepine. The guideline provides recommendations for the use of carbamazepine when HLA-B*15:02 genotype results are available. Detailed guidelines regarding the selection of alternative therapies, the use of phenotypic tests, when to conduct genotype testing, and cost-effectiveness analyses are beyond the scope of this document. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines are published and updated periodically on the PharmGKB website at (http://www.pharmgkb.org). Clinical Pharmacology & Therapeutics (2013); 94 3, 324–328. doi:10.1038/clpt.2013.103