Abstract For yet unknown reasons, severely ill COVID-19 patients often become critically ill around the time of activation of adaptive immunity. Here, we show that anti-Spike IgG from serum of severely ill COVID-19 patients induces a hyper-inflammatory response by human macrophages, which subsequently breaks pulmonary endothelial barrier integrity and induces microvascular thrombosis. The excessive inflammatory capacity of this anti-Spike IgG is related to glycosylation changes in the IgG Fc tail. Moreover, the hyper-inflammatory response induced by anti-Spike IgG can be specifically counteracted in vitro by use of the active component of fostamatinib, an FDA- and EMA-approved therapeutic small molecule inhibitor of Syk. One sentence summary Anti-Spike IgG promotes hyper-inflammation.

Human herpesviruses, particularly cytomegalovirus (CMV) and herpes simplex virus (HSV), frequently reactivate in critically ill patients, including those with acute respiratory distress syndrome (ARDS) related to coronavirus disease 2019 (COVID-19). The clinical interpretation of pulmonary herpesvirus reactivation is challenging and there is ongoing debate about its association with mortality and benefit of antiviral medication. We aimed to quantify the incidence and pathogenicity of pulmonary CMV and HSV reactivations in critically ill COVID-19 patients.