Eluding detection Influenza viruses evade immunity initiated by previous infection, which explains recurrent influenza pandemics. Unlike the error-prone RNA-dependent RNA polymerase of influenza, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and related viruses contain polymerases with proofreading activity. However, proofreading cannot correct deletions, which during a long-term persistent infection could result in the generation of viruses showing alteration of entire stretches of amino acids and the structures they form. McCarthy et al. identified an evolutionary signature defined by prevalent and recurrent deletions in the spike protein of SARS-CoV-2 at four antigenic sites. Deletion variants show human-to-human transmission of viruses with altered antigenicity. Science , this issue p. 1139

Thirty-seven carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE)-infected patients were treated with ceftazidime-avibactam. Clinical success and survival rates at 30 days were 59% (22/37) and 76% (28/37), respectively. In 23% (5/22) of clinical successes, CRE infections recurred within 90 days. Microbiologic failure rate was 27% (10/37). Ceftazidime-avibactam resistance was detected in 30% (3/10) of microbiologic failures.

Abstract Background The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic has led to significant reductions in transplantation, motivated in part by concerns of disproportionately more severe disease among solid organ transplant (SOT) recipients. However, clinical features, outcomes, and predictors of mortality in SOT recipients are not well described. Methods We performed a multicenter cohort study of SOT recipients with laboratory-confirmed COVID-19. Data were collected using standardized intake and 28-day follow-up electronic case report forms. Multivariable logistic regression was used to identify risk factors for the primary endpoint, 28-day mortality, among hospitalized patients. Results Four hundred eighty-two SOT recipients from >50 transplant centers were included: 318 (66%) kidney or kidney/pancreas, 73 (15.1%) liver, 57 (11.8%) heart, and 30 (6.2%) lung. Median age was 58 (interquartile range [IQR] 46–57), median time post-transplant was 5 years (IQR 2–10), 61% were male, and 92% had ≥1 underlying comorbidity. Among those hospitalized (376 [78%]), 117 (31%) required mechanical ventilation, and 77 (20.5%) died by 28 days after diagnosis. Specific underlying comorbidities (age >65 [adjusted odds ratio [aOR] 3.0, 95% confidence interval [CI] 1.7–5.5, P < .001], congestive heart failure [aOR 3.2, 95% CI 1.4–7.0, P = .004], chronic lung disease [aOR 2.5, 95% CI 1.2–5.2, P = .018], obesity [aOR 1.9, 95% CI 1.0–3.4, P = .039]) and presenting findings (lymphopenia [aOR 1.9, 95% CI 1.1–3.5, P = .033], abnormal chest imaging [aOR 2.9, 95% CI 1.1–7.5, P = .027]) were independently associated with mortality. Multiple measures of immunosuppression intensity were not associated with mortality. Conclusions Mortality among SOT recipients hospitalized for COVID-19 was 20.5%. Age and underlying comorbidities rather than immunosuppression intensity-related measures were major drivers of mortality.

Data on the use of ceftolozane-tazobactam and emergence of ceftolozane-tazobactam resistance during multidrug resistant (MDR)-Pseudomonas aeruginosa infections are limited.We performed a retrospective study of 21 patients treated with ceftolozane-tazobactam for MDR-P. aeruginosa infections. Whole genome sequencing and quantitative real-time polymerase chain reaction were performed on longitudinal isolates.Median age was 58 years; 9 patients (43%) were transplant recipients. Median simplified acute physiology score-II (SAPS-II) was 26. Eighteen (86%) patients were treated for respiratory tract infections; others were treated for bloodstream, complicated intraabdominal infections, or complicated urinary tract infections. Ceftolozane-tazobactam was discontinued in 1 patient (rash). Thirty-day all-cause and attributable mortality rates were 10% (2/21) and 5% (1/21), respectively; corresponding 90-day mortality rates were 48% (10/21) and 19% (4/21). The ceftolozane-tazobactam failure rate was 29% (6/21). SAPS-II score was the sole predictor of failure. Ceftolozane-tazobactam resistance emerged in 3 (14%) patients. Resistance was associated with de novo mutations, rather than acquisition of resistant nosocomial isolates. ampC overexpression and mutations were identified as potential resistance determinants.In this small study, ceftolozane-tazobactam was successful in treating 71% of patients with MDR-P. aeruginosa infections, most of whom had pneumonia. The emergence of ceftolozane-tazobactam resistance in 3 patients is worrisome and may be mediated in part by AmpC-related mechanisms. More research on treatment responses and resistance during various types of MDR-P. aeruginosa infections is needed to define ceftolozane-tazobactam's place in the armamentarium.

Abstract Among consecutive patients with multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa bacteremia or pneumonia we found those treated with ceftazidime-avibactam were more likely to develop resistance (defined as ≥4-fold increased MIC) than those treated with ceftolozane-tazobactam (40% vs 10%; P = .002). Ceftazidime-avibactam resistance was associated with new mutations in ampC and efflux regulatory pathways.

Abstract Background Improved diagnostic testing (DT) of infections may optimize outcomes for solid organ transplant recipients (SOTR), but a comprehensive analysis is lacking. Methods We conducted a systematic literature review (SLR) across multiple databases, including EMBASE and MEDLINE(R), of studies published between January 1, 2012–June 11, 2022, to examine the evidence behind DT in SOTR. Eligibility criteria included the use of conventional diagnostic methods (culture, biomarkers, directed-PCR) or advanced molecular diagnostics (broad-range PCR, metagenomics) to diagnose infections in hospitalized SOTR. Bias was assessed using tools such as the Cochrane Handbook and PRISMA 2020. Results Of 2,362 studies, 72 were eligible and evaluated heterogeneous SOT populations, infections, biospecimens, DT, and outcomes. All studies exhibited bias, mainly in reporting quality. Median study sample size was 102 (range 11–1,307). Culture was the most common DT studied (N=45 studies, 62.5%), with positive results in a median of 27.7% (range 0–88.3%). Biomarkers, PCR, and metagenomics were evaluated in 7, 19, and 3 studies, respectively; only 6 reported sensitivity, specificity, and positive/negative predictive values. Directed-PCR performed well for targeted pathogens, but only 1 study evaluated broad-range PCR. Metagenomics approaches detected numerous organisms but required clinical adjudication, with too few studies (N=3) to draw conclusions. Turnaround time was shorter for PCR/metagenomics than conventional diagnostic methods (N=4 studies, 5.6%). Only 6 studies reported the impact of DT on outcomes like antimicrobial use and length of stay. Conclusion We identified considerable evidence gaps in infection-related DT among SOT, particularly molecular DT, highlighting the need for further research.

Abstract Background Plasma microbial cell-free DNA (mcfDNA) sequencing can establish the etiology of multiple infectious syndromes by identifying microbial DNA in plasma. However, data are needed to define the clinical scenarios where this tool offers the highest clinical benefit. Methods We conducted a prospective multicenter observational study that evaluated the impact of plasma mcfDNA sequencing compared with usual care testing among adults with hematologic malignancies. This is a secondary analysis of an expanded cohort that evaluated the clinical utility of plasma mcfDNA sequencing across prespecified and adjudicated outcomes. We examined the percentage of participants for whom plasma mcfDNA sequencing identified a probable cause of pneumonia or clinically relevant nonpneumonia infection. We then assessed potential changes in antimicrobial therapy based on plasma mcfDNA sequencing results and the potential for early mcfDNA testing to avoid bronchoscopy and its associated adverse events. Results Of 223 participants, at least 1 microbial detection by plasma mcfDNA sequencing was adjudicated as a probable cause of pneumonia in 57 (25.6%) and a clinically relevant nonpneumonia infection in 88 (39.5%). A probable cause of pneumonia was exclusively identified by plasma mcfDNA sequencing in 23 (10.3%) participants. Antimicrobial therapy would have changed for 41 (18.4%) participants had plasma mcfDNA results been available in real time. Among the 57 participants with a probable cause of pneumonia identified by plasma mcfDNA sequencing, bronchoscopy identified no additional probable cause of pneumonia in 52 (91.2%). Conclusions Plasma mcfDNA sequencing could improve management of both pneumonia and other concurrent infections in immunocompromised patients with suspected pneumonia.

Abstract Background Cefiderocol (FDC) or ceftazidime-avibactam with aztreonam (CZA-ATM) are frontline agents for New Delhi metallo-β-lactamase (NDM)-producing Enterobacterales; however, clinical data are scarce, and mechanisms of treatment-emergent resistance are ill-defined. Our objectives were to characterize serial isolates and stool microbiota from a liver transplant recipient with NDM-producing Escherichia coli bacteraemia. Methods Isolates collected pre- and post-CZA–ATM treatment underwent broth microdilution susceptibility testing and whole-genome sequencing. Longitudinal stool collected during CZA–ATM therapy underwent metagenomic sequencing (Nanopore MinION). Results The baseline isolate exhibited elevated MICs for ATM–AVI (16/4 µg/mL) and FDC (8 µg/mL). Posttreatment, a rectal surveillance isolate exhibited high-level resistance to ATM–AVI (> 128/4 µg/mL) and FDC (32 µg/mL). Both isolates belonged to ST361 and harboured WT blaNDM-5. The baseline isolate contained wild type (WT) blaCMY-145 and mutations in ftsI (which encodes PBP3), including a YRIN insertion at residue 338 and the non-synonymous substitutions Q227H, E353K and I536L. The posttreatment isolate harboured new mutations in ftsI (A417 V) and blaCMY-145 (L139R and N366Y). Analysis of four stool samples collected during CZA–ATM treatment revealed high E. coli abundance. E. coli relative abundance increased from 34.5% (first sample) to 61.9% (last sample). Conclusions Baseline mutations in ftsI were associated with reduced susceptibility to ATM–AVI and FDC in an ST361 NDM-5-producing E. coli bloodstream isolate. High-level resistance was selected after CZA–ATM treatment, resulting in new ftsl and blaCMY-145 mutations. These findings underscore the need for ATM–AVI susceptibility testing for NDM producers, and the potential for PBP3 mutations to confer cross-resistance to ATM–AVI and FDC, which can emerge after CZA–ATM treatment.

Abstract Zoonotic pandemics, like that caused by SARS-CoV-2, can follow the spillover of animal viruses into highly susceptible human populations. Their descendants have adapted to the human host and evolved to evade immune pressure. Coronaviruses acquire substitutions more slowly than other RNA viruses, due to a proofreading polymerase. In the spike glycoprotein, we find recurrent deletions overcome this slow substitution rate. Deletion variants arise in diverse genetic and geographic backgrounds, transmit efficiently, and are present in novel lineages, including those of current global concern. They frequently occupy recurrent deletion regions (RDRs), which map to defined antibody epitopes. Deletions in RDRs confer resistance to neutralizing antibodies. By altering stretches of amino acids, deletions appear to accelerate SARS-CoV-2 antigenic evolution and may, more generally, drive adaptive evolution.