Haplotype-based methods offer a powerful approach to disease gene mapping, based on the association between causal mutations and the ancestral haplotypes on which they arose. As part of The SNP Consortium Allele Frequency Projects, we characterized haplotype patterns across 51 autosomal regions (spanning 13 megabases of the human genome) in samples from Africa, Europe, and Asia. We show that the human genome can be parsed objectively into haplotype blocks: sizable regions over which there is little evidence for historical recombination and within which only a few common haplotypes are observed. The boundaries of blocks and specific haplotypes they contain are highly correlated across populations. We demonstrate that such haplotype frameworks provide substantial statistical power in association studies of common genetic variation across each region. Our results provide a foundation for the construction of a haplotype map of the human genome, facilitating comprehensive genetic association studies of human disease.

Abstract Motivation: Genome-wide association studies (GWASs) have been widely used to map loci contributing to variation in complex traits and risk of diseases in humans. Accurate specification of familial relationships is crucial for family-based GWAS, as well as in population-based GWAS with unknown (or unrecognized) family structure. The family structure in a GWAS should be routinely investigated using the SNP data prior to the analysis of population structure or phenotype. Existing algorithms for relationship inference have a major weakness of estimating allele frequencies at each SNP from the entire sample, under a strong assumption of homogeneous population structure. This assumption is often untenable. Results: Here, we present a rapid algorithm for relationship inference using high-throughput genotype data typical of GWAS that allows the presence of unknown population substructure. The relationship of any pair of individuals can be precisely inferred by robust estimation of their kinship coefficient, independent of sample composition or population structure (sample invariance). We present simulation experiments to demonstrate that the algorithm has sufficient power to provide reliable inference on millions of unrelated pairs and thousands of relative pairs (up to 3rd-degree relationships). Application of our robust algorithm to HapMap and GWAS datasets demonstrates that it performs properly even under extreme population stratification, while algorithms assuming a homogeneous population give systematically biased results. Our extremely efficient implementation performs relationship inference on millions of pairs of individuals in a matter of minutes, dozens of times faster than the most efficient existing algorithm known to us. Availability: Our robust relationship inference algorithm is implemented in a freely available software package, KING, available for download at http://people.virginia.edu/∼wc9c/KING. Contact: wmchen@virginia.edu Supplementary information: Supplementary data are available at Bioinformatics online.

Andrew Singleton, Thomas Gasser and colleagues report results of a genome-wide association study of Parkinson's disease among individuals of European ancestry. They find genome-wide significant associations at two loci, SNCA and MAPT, and provide supporting evidence for a new risk locus on 1q32. We performed a genome-wide association study (GWAS) in 1,713 individuals of European ancestry with Parkinson's disease (PD) and 3,978 controls. After replication in 3,361 cases and 4,573 controls, we observed two strong association signals, one in the gene encoding α-synuclein (SNCA; rs2736990, OR = 1.23, P = 2.24 × 10−16) and another at the MAPT locus (rs393152, OR = 0.77, P = 1.95 × 10−16). We exchanged data with colleagues performing a GWAS in Japanese PD cases. Association to PD at SNCA was replicated in the Japanese GWAS1, confirming this as a major risk locus across populations. We replicated the effect of a new locus detected in the Japanese cohort (PARK16, rs823128, OR = 0.66, P = 7.29 × 10−8) and provide supporting evidence that common variation around LRRK2 modulates risk for PD (rs1491923, OR = 1.14, P = 1.55 × 10−5). These data demonstrate an unequivocal role for common genetic variants in the etiology of typical PD and suggest population-specific genetic heterogeneity in this disease.

Patrick Concannon and colleagues present a type 1 diabetes genome-wide association study and meta-analysis in 7,514 cases and 9,045 reference samples, reporting 22 newly identified loci. Type 1 diabetes (T1D) is a common autoimmune disorder that arises from the action of multiple genetic and environmental risk factors. We report the findings of a genome-wide association study of T1D, combined in a meta-analysis with two previously published studies. The total sample set included 7,514 cases and 9,045 reference samples. Forty-one distinct genomic locations provided evidence for association with T1D in the meta-analysis (P < 10−6). After excluding previously reported associations, we further tested 27 regions in an independent set of 4,267 cases, 4,463 controls and 2,319 affected sib-pair (ASP) families. Of these, 18 regions were replicated (P < 0.01; overall P < 5 × 10−8) and 4 additional regions provided nominal evidence of replication (P < 0.05). The many new candidate genes suggested by these results include IL10, IL19, IL20, GLIS3, CD69 and IL27.

We administered the Multidimensional Personality Questionnaire (MPQ) to 217 monozygotic and 114 dizygotic reared-together adult twin pairs and 44 monozygotic and 27 dizygotic reared-apart adult twin pairs. A four-parameter biometric model (incorporating genetic, additive versus nonadditive, shared family-environment, and unshared environment components) and five reduced models were fitted through maximum-likelihood techniques to data obtained with the 11 primary MPQ scales and its 3 higher order scales. Solely environmental models did not fit any of the scales. Although the other reduced models, including the simple additive model, did fit many of the scales, only the full model provided a satisfactory fit for all scales. Heritabilities estimated by the full model ranged from .39 to .58. Consistent with previous reports, but contrary to widely held beliefs, the overall contribution of a common family-environment component was small and negligible for all but 2 of the 14 personality measures. Evidence of significant nonadditive genetic effects, possibly emergenic (epistatic) in nature, was obtained for 3 of the measures.

Kwashiorkor, an enigmatic form of severe acute malnutrition, is the consequence of inadequate nutrient intake plus additional environmental insults. To investigate the role of the gut microbiome, we studied 317 Malawian twin pairs during the first 3 years of life. During this time, half of the twin pairs remained well nourished, whereas 43% became discordant, and 7% manifested concordance for acute malnutrition. Both children in twin pairs discordant for kwashiorkor were treated with a peanut-based, ready-to-use therapeutic food (RUTF). Time-series metagenomic studies revealed that RUTF produced a transient maturation of metabolic functions in kwashiorkor gut microbiomes that regressed when administration of RUTF was stopped. Previously frozen fecal communities from several discordant pairs were each transplanted into gnotobiotic mice. The combination of Malawian diet and kwashiorkor microbiome produced marked weight loss in recipient mice, accompanied by perturbations in amino acid, carbohydrate, and intermediary metabolism that were only transiently ameliorated with RUTF. These findings implicate the gut microbiome as a causal factor in kwashiorkor.

Diabetic nephropathy develops in less than half of all patients with diabetes. To study heredity as a possible risk factor for diabetic kidney disease, we examined the concordance rates for diabetic nephropathy in two sets of families in which both probands and siblings had diabetes mellitus. In one set, the probands (n = 11) had no evidence of diabetic nephropathy, with normal creatinine clearance and a urinary albumin excretion rate below 45 mg per day. In the other set, the probands (n = 26) had undergone kidney transplantation because of diabetic nephropathy. Evidence of nephropathy was found in 2 of the 12 diabetic siblings of the probands without nephropathy (17 percent). Of the 29 diabetic siblings of probands with diabetic nephropathy, 24 (83 percent) had evidence of nephropathy (P less than 0.001), including 12 with end-stage renal disease. No significant differences were noted between the sibling groups with respect to the duration of diabetes, blood pressure, glycemic control, or glycosylated hemoglobin levels. Logistic regression analysis found nephropathy in the proband to be the only factor significantly predictive of the renal status of the diabetic sibling. We conclude that diabetic nephropathy occurs in familial clusters. This is consistent with the hypothesis that heredity helps to determine susceptibility to diabetic nephropathy. However, this study cannot rule out the possible influences of environmental factors shared by siblings.

Ageing is a major risk factor for many neurological pathologies, but its mechanisms remain unclear. Unlike other tissues, the parenchyma of the central nervous system (CNS) lacks lymphatic vasculature and waste products are removed partly through a paravascular route. (Re)discovery and characterization of meningeal lymphatic vessels has prompted an assessment of their role in waste clearance from the CNS. Here we show that meningeal lymphatic vessels drain macromolecules from the CNS (cerebrospinal and interstitial fluids) into the cervical lymph nodes in mice. Impairment of meningeal lymphatic function slows paravascular influx of macromolecules into the brain and efflux of macromolecules from the interstitial fluid, and induces cognitive impairment in mice. Treatment of aged mice with vascular endothelial growth factor C enhances meningeal lymphatic drainage of macromolecules from the cerebrospinal fluid, improving brain perfusion and learning and memory performance. Disruption of meningeal lymphatic vessels in transgenic mouse models of Alzheimer’s disease promotes amyloid-β deposition in the meninges, which resembles human meningeal pathology, and aggravates parenchymal amyloid-β accumulation. Meningeal lymphatic dysfunction may be an aggravating factor in Alzheimer’s disease pathology and in age-associated cognitive decline. Thus, augmentation of meningeal lymphatic function might be a promising therapeutic target for preventing or delaying age-associated neurological diseases. Meningeal lymphatic dysfunction promotes amyloid-β deposition in the meninges and worsens brain amyloid-β pathology, acting as an aggravating factor in Alzheimer’s disease and in age-associated cognitive decline; improving meningeal lymphatic function could help to prevent or delay age-associated neurological diseases.

Compared to the general pediatric population, children with autism have higher rates of co-occurring medical and psychiatric illnesses, yet very little is known about the general health status of adults with autism. The objective of this study was to describe the frequency of psychiatric and medical conditions among a large, diverse, insured population of adults with autism in the United States. Participants were adult members of Kaiser Permanente Northern California enrolled from 2008 to 2012. Autism spectrum disorder cases ( N = 1507) were adults with autism spectrum disorder diagnoses (International Classification of Diseases-9-Clinical Modification codes 299.0, 299.8, 299.9) recorded in medical records on at least two separate occasions. Controls ( N = 15,070) were adults without any autism spectrum disorder diagnoses sampled at a 10:1 ratio and frequency matched to cases on sex and age. Adults with autism had significantly increased rates of all major psychiatric disorders including depression, anxiety, bipolar disorder, obsessive–compulsive disorder, schizophrenia, and suicide attempts. Nearly all medical conditions were significantly more common in adults with autism, including immune conditions, gastrointestinal and sleep disorders, seizure, obesity, dyslipidemia, hypertension, and diabetes. Rarer conditions, such as stroke and Parkinson’s disease, were also significantly more common among adults with autism. Future research is needed to understand the social, healthcare access, and biological factors underlying these observations.