Somatic mutations in the Janus kinase 2 gene (JAK2) occur in many myeloproliferative neoplasms, but the molecular pathogenesis of myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2 is obscure, and the diagnosis of these neoplasms remains a challenge.

Myelodysplastic syndromes are a diverse and common group of chronic hematologic cancers. The identification of new genetic lesions could facilitate new diagnostic and therapeutic strategies.

Cancers result from the accumulation of somatic mutations, and their properties are thought to reflect the sum of these mutations. However, little is known about the effect of the order in which mutations are acquired.We determined mutation order in patients with myeloproliferative neoplasms by genotyping hematopoietic colonies or by means of next-generation sequencing. Stem cells and progenitor cells were isolated to study the effect of mutation order on mature and immature hematopoietic cells.The age at which a patient presented with a myeloproliferative neoplasm, acquisition of JAK2 V617F homozygosity, and the balance of immature progenitors were all influenced by mutation order. As compared with patients in whom the TET2 mutation was acquired first (hereafter referred to as "TET2-first patients"), patients in whom the Janus kinase 2 (JAK2) mutation was acquired first ("JAK2-first patients") had a greater likelihood of presenting with polycythemia vera than with essential thrombocythemia, an increased risk of thrombosis, and an increased sensitivity of JAK2-mutant progenitors to ruxolitinib in vitro. Mutation order influenced the proliferative response to JAK2 V617F and the capacity of double-mutant hematopoietic cells and progenitor cells to generate colony-forming cells. Moreover, the hematopoietic stem-and-progenitor-cell compartment was dominated by TET2 single-mutant cells in TET2-first patients but by JAK2-TET2 double-mutant cells in JAK2-first patients. Prior mutation of TET2 altered the transcriptional consequences of JAK2 V617F in a cell-intrinsic manner and prevented JAK2 V617F from up-regulating genes associated with proliferation.The order in which JAK2 and TET2 mutations were acquired influenced clinical features, the response to targeted therapy, the biology of stem and progenitor cells, and clonal evolution in patients with myeloproliferative neoplasms. (Funded by Leukemia and Lymphoma Research and others.).

Myeloproliferative neoplasms, such as polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myelofibrosis, are chronic hematologic cancers with varied progression rates. The genomic characterization of patients with myeloproliferative neoplasms offers the potential for personalized diagnosis, risk stratification, and treatment.

In a previous study, we identified somatic mutations of SF3B1, a gene encoding a core component of RNA splicing machinery, in patients with myelodysplastic syndrome (MDS). Here, we define the clinical significance of these mutations in MDS and myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms (MDS/MPN). The coding exons of SF3B1 were screened using massively parallel pyrosequencing in patients with MDS, MDS/MPN, or acute myeloid leukemia (AML) evolving from MDS. Somatic mutations of SF3B1 were found in 150 of 533 (28.1%) patients with MDS, 16 of 83 (19.3%) with MDS/MPN, and 2 of 38 (5.3%) with AML. There was a significant association of SF3B1 mutations with the presence of ring sideroblasts (P < .001) and of mutant allele burden with their proportion (P = .002). The mutant gene had a positive predictive value for ring sideroblasts of 97.7% (95% confidence interval, 93.5%-99.5%). In multivariate analysis including established risk factors, SF3B1 mutations were found to be independently associated with better overall survival (hazard ratio = 0.15, P = .025) and lower risk of evolution into AML (hazard ratio = 0.33, P = .049). The close association between SF3B1 mutations and disease phenotype with ring sideroblasts across MDS and MDS/MPN is consistent with a causal relationship. Furthermore, SF3B1 mutations are independent predictors of favorable clinical outcome, and their incorporation into stratification systems might improve risk assessment in MDS.

ABSTRACT Mutations in cancer-associated genes drive tumour outgrowth. However, the timing of driver mutations and dynamics of clonal expansion that lead to human cancers are largely unknown. We used 448,553 somatic mutations from whole-genome sequencing of 843 clonal haematopoietic colonies to reconstruct the phylogeny of haematopoiesis, from embryogenesis to clinical disease, in 10 patients with myeloproliferative neoplasms which are blood cancers more common in older age. JAK2 V617F , the pathognomonic mutation in these cancers, was acquired in utero or childhood, with upper estimates of age of acquisition ranging between 4.1 months and 11.4 years across 5 patients. DNMT3A mutations, which are associated with age-related clonal haematopoiesis, were also acquired in utero or childhood, by 7.9 weeks of gestation to 7.8 years across 4 patients. Subsequent driver mutation acquisition was separated by decades. The mean latency between JAK2 V617F acquisition and clinical presentation was 31 years (range 12-54 years). Rates of clonal expansion varied substantially (<10% to >200% expansion/year), were affected by additional driver mutations, and predicted latency to clinical presentation. Driver mutations and rates of expansion would have been detectable in blood one to four decades before clinical presentation. This study reveals how driver mutation acquisition very early in life with life-long growth and evolution drive adult blood cancer, providing opportunities for early detection and intervention, and a new paradigm for cancer development.

Drama has been shown to change attitudes and inspire action on topics as diverse as health, sanitation, intergroup conflict, and gender equality, but rarely have randomized trials assessed the influence of narrative entertainment programs focusing on climate change and environmental protection. We report the results of an experiment in which young Indonesian adults were sampled from five metropolitan areas. Participants were randomly assigned to watch a condensed two-hour version of a new award-winning TV drama series #CeritaKita (Our Story) — and accompanying social media discussion program Ngobrolin # CeritaKita (Chatter—Our Story)—as opposed to a placebo drama/discussion that lacked climate and environmental content. Outcomes were assessed via survey 1–7 days after exposure to the shows, and through a follow up survey after 5 months. We find that the treatment group became significantly more knowledgeable about environmental issues such as deforestation, an effect that persists long term. Other outcomes, such as motivation to participate in public discussion on climate change, willingness to follow influencers who post about environmental issues on social media, support for policies to address climate change and support for more media coverage of this issue, moved initially after viewing but subsided over time, possibly due to lack of continued exposure and other changes in context. This pattern of results suggests that ongoing/seasonal programming may be needed in order to sustain attitudinal and behavioral change.