Many multicellular systems problems can only be understood by studying how cells move, grow, divide, interact, and die. Tissue-scale dynamics emerge from systems of many interacting cells as they respond to and influence their microenvironment. The ideal “virtual laboratory” for such multicellular systems simulates both the biochemical microenvironment (the “stage”) and many mechanically and biochemically interacting cells (the “players” upon the stage). PhysiCell—physics-based multicellular simulator—is an open source agent-based simulator that provides both the stage and the players for studying many interacting cells in dynamic tissue microenvironments. It builds upon a multi-substrate biotransport solver to link cell phenotype to multiple diffusing substrates and signaling factors. It includes biologically-driven sub-models for cell cycling, apoptosis, necrosis, solid and fluid volume changes, mechanics, and motility “out of the box.” The C++ code has minimal dependencies, making it simple to maintain and deploy across platforms. PhysiCell has been parallelized with OpenMP, and its performance scales linearly with the number of cells. Simulations up to 105-106 cells are feasible on quad-core desktop workstations; larger simulations are attainable on single HPC compute nodes. We demonstrate PhysiCell by simulating the impact of necrotic core biomechanics, 3-D geometry, and stochasticity on the dynamics of hanging drop tumor spheroids and ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast. We demonstrate stochastic motility, chemical and contact-based interaction of multiple cell types, and the extensibility of PhysiCell with examples in synthetic multicellular systems (a “cellular cargo delivery” system, with application to anti-cancer treatments), cancer heterogeneity, and cancer immunology. PhysiCell is a powerful multicellular systems simulator that will be continually improved with new capabilities and performance improvements. It also represents a significant independent code base for replicating results from other simulation platforms. The PhysiCell source code, examples, documentation, and support are available under the BSD license at http://PhysiCell.MathCancer.org and http://PhysiCell.sf.net.

The 2019 novel coronavirus, SARS-CoV-2, is a pathogen of critical significance to international public health. Knowledge of the interplay between molecular-scale virus-receptor interactions, single-cell viral replication, intracellular-scale viral transport, and emergent tissue-scale viral propagation is limited. Moreover, little is known about immune system-virus-tissue interactions and how these can result in low-level (asymptomatic) infections in some cases and acute respiratory distress syndrome (ARDS) in others, particularly with respect to presentation in different age groups or pre-existing inflammatory risk factors. Given the nonlinear interactions within and among each of these processes, multiscale simulation models can shed light on the emergent dynamics that lead to divergent outcomes, identify actionable "choke points" for pharmacologic interventions, screen potential therapies, and identify potential biomarkers that differentiate patient outcomes. Given the complexity of the problem and the acute need for an actionable model to guide therapy discovery and optimization, we introduce and iteratively refine a prototype of a multiscale model of SARS-CoV-2 dynamics in lung tissue. The first prototype model was built and shared internationally as open source code and an online interactive model in under 12 hours, and community domain expertise is driving regular refinements. In a sustained community effort, this consortium is integrating data and expertise across virology, immunology, mathematical biology, quantitative systems physiology, cloud and high performance computing, and other domains to accelerate our response to this critical threat to international health. More broadly, this effort is creating a reusable, modular framework for studying viral replication and immune response in tissues, which can also potentially be adapted to related problems in immunology and immunotherapy.

Abstract Extracellular matrix (ECM) is a key component of the cellular microenvironment and critical in multiple disease and developmental processes. Representing ECM and cell-ECM interactions is a challenging multiscale problem. While several computational frameworks exist for ECM modeling, they often focus on very detailed modeling of individual ECM fibers or represent only a single aspect of the ECM. Using the PhysiCell agent-based modeling platform, we developed a framework of intermediate detail that addresses bidirectional cell-ECM interactions. We represent a small region of ECM, an ECM element, with 3 variables describing its local microstructure: anisotropy, density, and overall fiber orientation. We place an array of ECM elements to spatially model the ECM in a tissue. Cells remodel local ECM microstructure and in turn, local microstructure impacts cellular motility. We demonstrate the utility of this framework and the reusability of its core cell-ECM interaction model through examples in wound healing, basement membrane degradation, and leader-follower collective migration. Despite the relative simplicity of the framework, it is able to capture a broad range of cell-ECM interactions that are of interest to the modeling community. Furthermore, in our framework, variables representing the ECM microstructure are available to impact all aspects of cell behavior such as proliferation and death. This presents a wide range of possibilities for future modelers to broadly explore cell-ECM interactions, extending currently available models and enabling rapid modeling of cell-matrix biology without requiring custom modeling code for each interaction. We make this framework available as a free and open source software package at https://github.com/PhysiCell-Models/collective-invasion .

Abstract Cell-based tissue simulations require not only the ability to write new code in a simulation framework, but also an understanding of underlying mathematical models, background biology, and parameters for each behavior of an agent. This can entail a steep learning curve for interdisciplinary researchers joining computational biology research. We have created a suite of cloud-hosted open-source tools to separately explore and learn key components of an agent-based cellular simulation framework. This creates an self-contained environment to learn and test functions of cells and the micro-environment in a modular fashion before creating more detailed, research-focused simulation models.

Defining a multicellular model can be challenging. There may be hundreds of parameters that specify the attributes and behaviors of objects. In the best case, the model will be defined using some format specification – a markup language – that will provide easy model sharing (and a minimal step toward reproducibility). PhysiCell is an open-source, physics-based multicellular simulation framework with an active and growing user community. It uses XML to define a model and, traditionally, users needed to manually edit the XML to modify the model. PhysiCell Studio is a tool to make this task easier. It provides a GUI that allows editing the XML model definition, including the creation and deletion of fundamental objects: cell types and substrates in the microenvironment. It also lets users build their model by defining initial conditions and biological rules, run simulations, and view results interactively. PhysiCell Studio has evolved over multiple workshops and academic courses in recent years, which has led to many improvements. There is both a desktop and cloud version. Its design and development has benefited from an active undergraduate and graduate research program. Like PhysiCell, the Studio is open-source software and contributions from the community are encouraged.

There is growing awareness of the need for mathematics and computing to quantitatively understand the complex dynamics and feedbacks in the life sciences. Although individual institutions and research groups are conducting pioneering multidisciplinary research, communication and education across fields remains a bottleneck. The opportunity is ripe for using education research principles to develop new mechanisms of cross-disciplinary training at the intersection of mathematics, computation and biology. In this paper we present a case study which describes the efforts of one computational biology lab to rapidly prototype, test, and refine a mentorship infrastructure for undergraduate research experiences in alignment with the computational apprenticeship theoretical framework. We describe the challenges, benefits, and lessons learned, as well as the utility of the computational apprenticeship framework in supporting computational/math students learning and contributing to biology, and biologists in learning computational methods. We also explore implications for undergraduate classroom instruction, and cross-disciplinary scientific communication.

Jupyter Notebooks provide executable documents (in a variety of programming languages) that can be run in a web browser. When a notebook contains graphical widgets, it becomes an easy-to-use graphical user interface (GUI). Many scientific simulation packages use text-based configuration files to provide parameter values and run at the command line without a graphical interface. Manually editing these files to explore how different values affect a simulation can be burdensome for technical users, and impossible to use for those with other scientific backgrounds. xml2jupyter is a Python package that addresses these scientific bottlenecks. It provides a mapping between configuration files, formatted in the Extensible Markup Language (XML), and Jupyter widgets. Widgets are automatically generated from the XML file and these can be incorporated into a larger GUI for a simulation package, and optionally hosted on cloud resources. Users modify parameter values via the widgets, and the values are written to the XML configuration file which is input to the simulation's command-line interface. xml2jupyter has been tested using PhysiCell, an open source, agent-based simulator for biology, and it is being used by students for classroom and research projects. In addition, we use xml2jupyter to help create Jupyter GUIs for PhysiCell-related applications running on nanoHUB.

Cells are fundamental units of life. Recent technical advances have revolutionized our ability to quantify the state and identity of individual cells, and intercellular regulatory programs. However, these static measurements alone are limited in their ability to predict the complex collective behaviors that emerge from populations of many interacting cells over time. Mathematical models have a proven record of successfully predicting the behaviors of dynamic biological systems, e.g., therapeutic responses in cancer. Simulations from these models enable in silico visualization, examination, and refinement of biological models and can be used to generate new hypotheses about cells and their collective behavior. Agent-based modeling is particularly well-suited to studying communities of interacting cells, as it is intuitive to map a single cell to a single agent. Thus, we have developed a conceptual framing (with a reference implementation in the widely-used PhysiCell agent-based modeling framework) that can be initialized directly from single cell and spatial transcriptomic data, and that can be easily populated with interactive rules. Because the expert mathematical and computational knowledge required to build agent-based models has limited their widespread adoption in the biomedical research community, we engineered this framework to specify complex cellular responses to signals (or stimuli) using a single line of human readable text. This plain language text encodes cellular phenotypes and regulatory mechanisms from high throughput data and published literature, using a novel concept of hypothesis grammar. We motivate and fully describe this grammar and its philosophy, and then present a series of five example reference models of tumor growth and response to immunotherapy. Biologically, these examples demonstrate how mathematical models can predict from single cell and spatial transcriptomic data the cellular phenotypes responsible for tumor cell invasion and the simulation of immunotherapy treatment to overcome tumor cell growth. Computationally, these examples are designed to demonstrate how this conceptual framing and software implementation empower interdisciplinary teams to build an agent-based model of their experimental system, levering prior biological knowledge alone or in combination with information from spatial multi-omics technologies. Altogether, this approach provides an interface to bridge biological, clinical, and systems biology researchers for mathematical modeling of biological systems at scale, allowing the community to extrapolate from single-cell characterization to emergent multicellular behavior.

We present an integrated framework for enabling dynamic exploration of design spaces for cancer immunotherapies with detailed dynamical simulation models on high-performance computing resources. Our framework combines PhysiCell, an open source agent-based simulation platform for cancer and other multicellular systems, and EMEWS, an open source platform for extreme-scale model exploration. We build an agent-based model of immunosurveillance against heterogeneous tumours, which includes spatial dynamics of stochastic tumour-immune contact interactions. We implement active learning and genetic algorithms using high-performance computing workflows to adaptively sample the model parameter space and iteratively discover optimal cancer regression regions within biological and clinical constraints.

Abstract Interactions between biological systems and nanomaterials have become an important area of study due to the application of nanomaterials in medicine. In particular, the application of nanomaterials for cancer diagnosis or treatment presents a challenging opportunity due to the complex biology of this disease spanning multiple time and spatial scales. A system-level analysis would benefit from mathematical modeling and computational simulation to explore the interactions between anticancer drug-loaded nanoparticles (NPs), cells, and tissues, and the associated parameters driving this system and a patient’s overall response. Although a number of models have explored these interactions in the past, few have focused on simulating individual cell-NP interactions. This study develops a multicellular agent-based model of cancer nanotherapy that simulates NP internalization, drug release within the cell cytoplasm, “inheritance” of NPs by daughter cells at cell division, cell pharmacodynamic response to the intracellular drug, and overall drug effect on tumor dynamics. A large-scale parallel computational framework is used to investigate the impact of pharmacokinetic design parameters (NP internalization rate, NP decay rate, anticancer drug release rate) and therapeutic strategies (NP doses and injection frequency) on the tumor dynamics. In particular, through the exploration of NP “inheritance” at cell division, the results indicate that cancer treatment may be improved when NPs are inherited at cell division for cytotoxic chemotherapy. Moreover, smaller dosage of cytostatic chemotherapy may also improve inhibition of tumor growth when cell division is not completely inhibited. This work suggests that slow delivery by “heritable” NPs can drive new dimensions of nanotherapy design for more sustained therapeutic response.