Over the past 25 years, neuroimaging has become a ubiquitous tool in basic research and clinical studies of the human brain. However, there are no reference standards against which to anchor measures of individual differences in brain morphology, in contrast to growth charts for traits such as height and weight. Here, we built an interactive online resource (www.brainchart.io) to quantify individual differences in brain structure from any current or future magnetic resonance imaging (MRI) study, against models of expected age-related trends. With the goal of basing these on the largest and most inclusive dataset, we aggregated MRI data spanning 115 days post-conception through 100 postnatal years, totaling 122,123 scans from 100,071 individuals in over 100 studies across 6 continents. When quantified as centile scores relative to the reference models, individual differences show high validity with non-MRI brain growth estimates and high stability across longitudinal assessment. Centile scores helped identify previously unreported brain developmental milestones and demonstrated increased genetic heritability compared to non-centiled MRI phenotypes. Crucially for the study of brain disorders, centile scores provide a standardised and interpretable measure of deviation that reveals new patterns of neuroanatomical differences across neurological and psychiatric disorders emerging during development and ageing. In sum, brain charts for the human lifespan are an essential first step towards robust, standardised quantification of individual variation and for characterizing deviation from age-related trends. Our global collaborative study provides such an anchorpoint for basic neuroimaging research and will facilitate implementation of research-based standards in clinical studies.

With brain structure and function undergoing complex changes throughout childhood and adolescence, age is a critical consideration in neuroimaging studies, particularly for those of individuals with neurodevelopmental conditions. However, despite the increasing use of large, consortium-based datasets to examine brain structure and function in neurotypical and neurodivergent populations, it is unclear whether age-related changes are consistent between datasets, and whether inconsistencies related to differences in sample characteristics, such as demographics and phenotypic features, exist. To address this, we built models of age-related changes of brain structure (cortical thickness and surface area; N=1,579) and function (resting-state functional connectivity strength; N=1,792) in two neurodiverse datasets: the Province of Ontario Neurodevelopmental network (POND) and the Healthy Brain Network (HBN). We examined whether deviations from these models differed between the datasets, and explored whether these deviations were associated with demographic and clinical variables. We found significant differences between the two datasets for measures of cortical surface area and functional connectivity strength throughout the brain. For cortical surface area, the patterns of differences were associated with intelligence, while for functional connectivity strength, positive associations were observed with head motion. Our findings highlight that patterns of age-related changes in the brain may be influenced by demographic and phenotypic characteristics, and thus future studies should consider these when examining or controlling forage effects in analyses.

Autism spectrum disorder (ASD), obsessive-compulsive disorder (OCD) and attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) are clinically and biologically heterogeneous neurodevelopmental disorders (NDDs). The objective of the present study was to integrate brain imaging and behavioral measures to identify new brain-behavior subgroups cutting across these disorders. A subset of the data from the Province of Ontario Neurodevelopmental Disorder (POND) Network including participants with different NDDs (aged 6-16 years) that underwent cross-sectional T1-weighted and diffusion-weighted magnetic resonance imaging (MRI) scanning on the same 3T scanner, and behavioral/cognitive assessments was used. Similarity Network Fusion was applied to integrate cortical thickness, subcortical volume, white matter fractional anisotropy (FA), and behavioral measures in 176 children with ASD, ADHD or OCD with complete data that passed quality control. Normalized mutual information (NMI) was used to determine top contributing model features. Bootstrapping, out-of-model outcome measures and supervised machine learning were each used to examine stability and evaluate the new groups. Cortical thickness in socio-emotional and attention/executive networks and inattention symptoms comprised the top ten features driving participant similarity and differences between four transdiagnostic groups. Subcortical volumes (pallidum, nucleus accumbens, thalamus) were also different among groups, although white matter FA showed limited differences. Features driving participant similarity remained stable across resampling, and the new groups showed significantly different scores on everyday adaptive functioning. Our findings open the possibility of studying new data-driven groups that represent children with NDDs more similar to each other than others within their own diagnostic group. Such new groups can be evaluated longitudinally for prognostic utility and could be stratified for clinical trials targeted toward each groups unique brain and behavioral profiles.

Background: We tested the utility of the SWAN (Strengths and Weaknesses of ADHD Symptoms and Normal Behavior Rating Scale) for measuring attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) traits in population-based genetics. We examined the convergent, predictive, and discriminant validity of the SWAN parent- and new youth report scale while creating norms and clinical cut-offs. We tested if high ADHD traits were associated with ADHD diagnosis and polygenic risk and if low ADHD traits pointed to another psychopathological phenotype or genetic risk. Methods: We collected parent- and youth-reported SWAN scores in a community sample (n=15,560; 6-18 years of age). Sensitivity-specificity analyses determined SWAN scores that discriminated a community ADHD diagnosis (n=972). Cut-offs were validated in a clinic sample (266 ADHD patients; 36 controls). We examined the relationship of SWAN scores with anxiety, obsessive-compulsive (OC) traits as well as ADHD, obsessive-compulsive disorder (OCD), and anxiety disorder using polygenic risk scores. Results: SWAN scores showed high convergent validity and distinguished ADHD participants with high sensitivity and specificity in the community sample. The community-based threshold discriminated ADHD clinic cases from controls with a sensitivity of 86% and specificity of 94%. High ADHD traits were associated with high anxiety, but not OC, traits. High SWAN scores and those above the community-based cut-off were only associated with ADHD polygenic risk. Conclusions: The SWAN is useful for genetic research because it predicts ADHD diagnoses with high sensitivity and specificity and is associated with ADHD polygenic risk. Cut-off values and norms are presented. Low ADHD traits were not associated with other psychopathology.

Objective To identify genetic variants associated with obsessive-compulsive (OC) traits and test for sharing of genetic risks between OC traits and obsessive-compulsive disorder (OCD).Methods We conducted a genome-wide association analysis of OC traits using the Toronto Obsessive-Compulsive Scale (TOCS) in 5018 unrelated Caucasian children and adolescents from the community (Spit for Science sample). We tested the hypothesis that genetic variants associated with OC traits from the community would be associated with clinical OCD using a meta-analysis of three OCD case-controls samples (cases=3384, controls=8363). Shared genetic risk was examined between OC traits and OCD in the respective samples using polygenic risk score and genetic correlation analyses.Results A locus tagged by rs7856850 in an intron of PTPRD (protein tyrosine phosphatase δ) was significantly associated with OC traits at the genome-wide significance level ( p =2.48×10−8). The rs7856850 locus was also associated with OCD in a meta-analysis of three independent OCD case/control genome-wide datasets ( p =0.0069). Polygenic risk scores derived from OC traits were significantly associated with OCD in a sample of childhood-onset OCD and vice versa ( p ’s<0.01). OC traits were highly but not significantly genetically correlated with OCD ( r g =0.83, p =0.07).Conclusions We report the first validated genome-wide significant variant for OC traits. OC traits measured in the community sample shared genetic risk with OCD case/control status. Our results demonstrate the importance of the type of measure used to measure traits as well as the feasibility and power of using trait-based approaches in community samples for genetic discovery.

Background. Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a heritable childhood-onset psychiatric disorder that may represent the extreme of obsessive-compulsive (OC) traits that are widespread in the general population. We studied the factor structure and heritability of the Toronto Obsessive Compulsive Scale (TOCS), a new measure designed to assess traits associated with OCD in children and adolescents. We also examined the degree to which genetic effects are unique and shared between dimensions. Methods. OC traits were measured using the TOCS in 16,718 children and adolescents (6 to 18 years) at a local science museum. Factor analysis was conducted to identify OC trait dimensions. Univariate and multivariate twin modeling was performed to estimate the heritability of OC trait dimensions in a subset of twins (220 pairs). Results. Six OC dimensions were identified: Cleaning/Contamination, Hoarding, Rumination, Superstition, Counting/Checking, and Symmetry/Ordering. The TOCS total score (74%) and OC trait dimensions were heritable (30-77%). Hoarding was phenotypically distinct but shared genetic effects with other OC dimensions. Most of the genetic effects were shared between dimensions while unique environment accounted for the majority of dimension-specific variance, except for hoarding which had considerable unique genetic factors. A latent trait did not account for the shared variance between dimensions. Conclusions. OC traits and individual OC dimensions were heritable, although the degree of shared and dimension-specific etiological factors varied by dimension. The TOCS is useful for genetic research of OC traits and OC dimensions should be examined individually and together along with total trait scores to characterize OC genetic architecture.

Objective Obsessive-compulsive symptoms (OCS) in the population have been linked to obsessive-compulsive disorder (OCD) in genetic and epidemiological studies. Insulin signaling has been implicated in OCD. We extend previous work by assessing genetic overlap between OCD, population-based OCS, and central nervous system (CNS) and peripheral insulin signaling.Methods We conducted genome-wide association studies (GWASs) in the population-based Philadelphia Neurodevelopmental Cohort (PNC, 650 children and adolescents) of the total OCS score and six OCS factors from an exploratory factor analysis of 22 questions. Subsequently, we performed polygenic risk score (PRS) analysis to assess shared genetic etiologies between clinical OCD (using GWAS data from the Psychiatric Genomics Consortium), the total OCS score and OCS factors. We then performed gene-set analyses with a set of OCD-linked genes centered around CNS insulin-regulated synaptic function and PRS analyses for five peripheral insulin signaling-related traits. For validation purposes, we explored data from the independent Spit for Science population cohort (5047 children and adolescents).Results In the PNC, we found a shared genetic etiology between OCD and ‘impairment’, ‘contamination/cleaning’ and ‘guilty taboo thoughts’. In the Spit for Science cohort, we were able to validate the finding for ‘contamination/cleaning’, and additionally observed genetic sharing between OCD and ‘symmetry/counting/ordering’. The CNS insulin-linked gene-set associated with ‘symmetry/counting/ordering’. We also identified genetic sharing between peripheral insulin signaling-related traits (type 2 diabetes and the blood levels of HbA1C, fasting insulin and 2 hour glucose) and OCD as well as certain OCS.Conclusions OCD, OCS in the population and insulin-related traits share genetic risk factors, indicating a common etiological mechanism underlying somatic and psychiatric disorders.

ABSTRACT Background Externalizing and internalizing behaviors are common and contribute to impairment in children with neurodevelopmental disorders (NDDs). Associations between externalizing or internalizing behaviors and cortico-amygdalar connectivity have been found in children with and without clinically significant internalizing/externalizing behaviors. This study examined whether such associations are present across children with different NDDs. Methods Multi-modal neuroimaging and behavioral data from the Province of Ontario Neurodevelopmental Disorders (POND) Network were used. POND participants aged 6-18 years with a primary diagnosis of autism spectrum disorder (ASD), attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) or obsessive-compulsive disorder (OCD), as well as typically developing children (TDC) with T1-weighted, resting-state fMRI or diffusion weighted imaging and parent-report Child Behavioral Checklist (CBCL) data available, were analyzed (n range=157-346). Associations between externalizing or internalizing behavior and cortico-amygdalar structural and functional connectivity indices were examined using linear regressions, controlling for age, gender, and image-modality specific covariates. Behavior-by-diagnosis interaction effects were also examined. Results No significant linear associations (or diagnosis-by-behavior interaction effects) were found between CBCL-measured externalizing or internalizing behaviors and any of the connectivity indices examined. Post-hoc bootstrapping analyses indicated stability and reliability of these null results. Conclusions The current study provides evidence in favour of the absence of a shared linear relationship between internalizing or externalizing behaviors and cortico-amygdalar connectivity properties across a transdiagnostic sample of children with various NDDs and TDC. Detecting shared brain-behavior relationships in children with NDDs may benefit from the use of different methodological approaches, including incorporation of multi-dimensional behavioral data (i.e. behavioral assessments, neurocognitive tasks, task-based fMRI) or clustering approaches to delineate whether subgroups of individuals with different brain-behavior profiles are present within heterogeneous cross-disorder samples.

Autism and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) are heterogeneous neurodevelopmental conditions with complex underlying neurobiology that is still poorly understood. Despite overlapping presentation and sex-biased prevalence, autism and ADHD are rarely studied together, and sex differences are often overlooked. Population modelling, often referred to as normative modelling, provides a unified framework for studying age-specific and sex-specific divergences in brain development.