Abstract Microglial cells have emerged as potential key players in brain aging and pathology. To capture the heterogeneity of microglia across ages and regions, and to understand how genetic risk for neurological and psychiatric brain disorders is related to microglial function, large transcriptome studies are essential. Here, we describe the transcriptome analysis of 255 primary human microglia samples isolated at autopsy from multiple brain regions of 100 human subjects. We performed systematic analyses to investigate various aspects of microglial heterogeneities, including brain region, age and sex. We mapped expression and splicing quantitative trait loci and showed that many neurological disease susceptibility loci are mediated through gene expression or splicing in microglia. Fine-mapping of these loci nominated candidate causal variants that are within microglia-specific enhancers, including novel associations with microglia expression of USP6NL for Alzheimer’s disease, and P2RY12 for Parkinson’s disease. In summary, we have built the most comprehensive catalog to date of genetic effects on the microglia transcriptome and propose molecular mechanisms of action of candidate functional variants in several neurological and psychiatric diseases.

Author summary Schizophrenia is a severe psychiatric disorder with a lifetime risk of about 1% world-wide. Most large schizophrenia genetic studies have studied people of primarily European ancestry, potentially missing important biological insights. Here we present a study of East Asian participants (22,778 schizophrenia cases and 35,362 controls), identifying 21 genome-wide significant schizophrenia associations in 19 genetic loci. Over the genome, the common genetic variants that confer risk for schizophrenia have highly similar effects in those of East Asian and European ancestry (r g =0.98), indicating for the first time that the genetic basis of schizophrenia and its biology are broadly shared across these world populations. A fixed-effect meta-analysis including individuals from East Asian and European ancestries revealed 208 genome-wide significant schizophrenia associations in 176 genetic loci (53 novel). Trans-ancestry fine-mapping more precisely isolated schizophrenia causal alleles in 70% of these loci. Despite consistent genetic effects across populations, polygenic risk models trained in one population have reduced performance in the other, highlighting the importance of including all major ancestral groups with sufficient sample size to ensure the findings have maximum relevance for all populations.

ABSTRACT Mapping genetic variants that regulate gene expression (eQTL mapping) in large-scale RNA sequencing (RNA-seq) studies is often employed to understand functional consequences of regulatory variants. However, the high cost of RNA-Seq limits sample size, sequencing depth, and therefore, discovery power. In this work, we demonstrate that, given a fixed budget, eQTL discovery power can be increased by lowering the sequencing depth per sample and increasing the number of individuals sequenced in the assay. We perform RNA-Seq of whole blood tissue across 1490 individuals at low-coverage (5.9 million reads/sample) and show that the effective power is higher than that of an RNA-Seq study of 570 individuals at high-coverage (13.9 million reads/sample). Next, we leverage synthetic datasets derived from real RNA-Seq data to explore the interplay of coverage and number individuals in eQTL studies, and show that a 10-fold reduction in coverage leads to only a 2.5-fold reduction in statistical power. Our study suggests that lowering coverage while increasing the number of individuals is an effective approach to increase discovery power in RNA-Seq studies.

The lack of robust neuroanatomical markers of psychosis risk has been traditionally attributed to heterogeneity. A complementary hypothesis is that variation in neuroanatomical measures in the majority of individuals at psychosis risk may be nested within the range observed in healthy individuals.To quantify deviations from the normative range of neuroanatomical variation in individuals at clinical high-risk for psychosis (CHR-P) and evaluate their overlap with healthy variation and their association with positive symptoms, cognition, and conversion to a psychotic disorder.Clinical, IQ and FreeSurfer-derived regional measures of cortical thickness (CT), cortical surface area (SA), and subcortical volume (SV) from 1,340 CHR-P individuals [47.09% female; mean age: 20.75 (4.74) years] and 1,237 healthy individuals [44.70% female; mean age: 22.32 (4.95) years] from 29 international sites participating in the ENIGMA Clinical High Risk for Psychosis Working Group.For each regional morphometric measure, z-scores were computed that index the degree of deviation from the normative means of that measure in a healthy reference population (N=37,407). Average deviation scores (ADS) for CT, SA, SV, and globally across all measures (G) were generated by averaging the respective regional z-scores. Regression analyses were used to quantify the association of deviation scores with clinical severity and cognition and two-proportion z-tests to identify case-control differences in the proportion of individuals with infranormal (z<-1.96) or supranormal (z>1.96) scores.CHR-P and healthy individuals overlapped in the distributions of the observed values, regional z-scores, and all ADS vales. The proportion of CHR-P individuals with infranormal or supranormal values in any metric was low (<12%) and similar to that of healthy individuals. CHR-P individuals who converted to psychosis compared to those who did not convert had a higher percentage of infranormal values in temporal regions (5-7% vs 0.9-1.4%). In the CHR-P group, only the ADSSA showed significant but weak associations (|β|<0.09; PFDR<0.05) with positive symptoms and IQ.The study findings challenge the usefulness of macroscale neuromorphometric measures as diagnostic biomarkers of psychosis risk and suggest that such measures do not provide an adequate explanation for psychosis risk.

Abstract Background Schizophrenia has been associated with lifelong deviations in the normative trajectories of brain structure. These deviations can be captured using the brain-predicted age difference (brainPAD), which is the difference between the biological age of an individual’s brain, as inferred from neuroimaging data, and their chronological age. Various machine learning algorithms are currently used for this purpose but their comparative performance has yet to be systematically evaluated. Methods Six linear regression algorithms, ordinary least squares (OLS) regression, ridge regression, least absolute shrinkage and selection operator (Lasso) regression, elastic-net regression, linear support vector regression (SVR), and relevance vector regression (RVR), were applied to brain structural data acquired on the same 3T scanner using identical sequences from patients with schizophrenia (n=90) and healthy individuals (n=200). The performance of each algorithm was quantified by the mean absolute error (MAE) and the correlation (R) between predicted brain-age and chronological age. The inter-algorithm similarity in predicted brain-age, brain regional regression weights and brainPAD were compared using correlation analyses and hierarchical clustering. Results In patients with schizophrenia, ridge regression, Lasso regression, elastic-net regression, and RVR performed very similarly and showed a high degree of correlation in predicted brain-age (R>0.94) and brain regional regression weights (R>0.66). By contrast, OLS regression, which was the only algorithm without a penalty term, performed markedly worse and showed a lower similarity with the other algorithms. The mean brainPAD was higher in patients than in healthy individuals but varied by algorithm from 3.8 to 5.2 years although all analyses were performed on the same dataset. Conclusions Linear machine learning algorithms, with the exception of OLS regression, have comparable performance for age prediction on the basis of a combination of cortical and subcortical structural measures. However, algorithm choice introduced variation in brainPAD estimation, and therefore represents an important source of inter-study variability.

Abstract Age has a major effect on brain volume. However, the normative studies available are constrained by small sample sizes, restricted age coverage and significant methodological variability. These limitations introduce inconsistencies and may obscure or distort the lifespan trajectories of brain morphometry. In response, we capitalised on the resources of the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA) Consortium to examine the age-related morphometric trajectories of the ventricles, the basal ganglia (caudate, putamen, pallidum, and nucleus accumbens), the thalamus, hippocampus and amygdala using magnetic resonance imaging data obtained from 18,605 individuals aged 3-90 years. All subcortical structure volumes were at their maximum early in life; the volume of the basal ganglia showed a gradual monotonic decline thereafter while the volumes of the thalamus, amygdala and the hippocampus remained largely stable (with some degree of decline in thalamus) until the sixth decade of life followed by a steep decline thereafter. The lateral ventricles showed a trajectory of continuous enlargement throughout the lifespan. Significant age-related increase in inter-individual variability was found for the hippocampus and amygdala and the lateral ventricles. These results were robust to potential confounders and could be used to derive risk predictions for the early identification of diverse clinical phenotypes.

Introduction: Morphometric similarity is a recently developed neuroimaging phenotype of inter-regional connectivity by quantifying the similarity of a region to other regions based on multiple MRI parameters assessed at each region. At the group-level, altered average morphometric similarity has been reported in psychotic disorders. At the individual level variability of morphometric similarity exists. We used normative modeling to address inter-individual heterogeneity of morphometric similarity in health and schizophrenia. Methods: Morphometric similarity for 68 cortical regions were obtained from baseline and follow-up T1-weighted scans of healthy individuals and patients with chronic schizophrenia. Using Bayesian Linear Regression and taking into account age, sex, image quality and scanner, normative models were trained and validated in healthy controls from multi-site data (n = 4310). Individual deviations from the norm (z-scores) were computed for each participant for each region at both timepoints. A z-score ≧ than 1.96 was considered supra-normal and a z-score ≦ -1.96 infra-normal. As a longitudinal metric we calculated the change over time of the total number of infra- or supra-normal regions per participant. Regions were classified into seven predefined brain networks that have been derived from resting state functional MRI in order to assess morphometric similarity of functional networks. Results: The percentage of patients with infra- or supra-normal values for any region at baseline and follow-up was low (<6%) and not different from healthy controls. There were no longitudinal group differences in change over time of the total number of infra- or supra-normal regions per participant. At baseline, patients had decreased morphometric similarity of the default mode network and increased morphometric similarity of the somatomotor network when compared to healthy controls. Conclusions: In a case-control setting, a decrease of morphometric similarity within the default mode network may be a robust finding implicated in schizophrenia. Nevertheless, significant reductions were evident only in a minority of patients indicating that caution is warranted when extrapolating group-average results to the individual.

Subcortical brain structures are integral to motion, consciousness, emotions, and learning. We identified common genetic variation related to the volumes of nucleus accumbens, amygdala, brainstem, caudate nucleus, globus pallidus, putamen, and thalamus, using genome-wide association analyses in over 40,000 individuals from CHARGE, ENIGMA and the UK-Biobank. We show that variability in subcortical volumes is heritable, and identify 25 significantly associated loci (20 novel). Annotation of these loci utilizing gene expression, methylation, and neuropathological data identified 62 candidate genes implicated in neurodevelopment, synaptic signaling, axonal transport, apoptosis, and susceptibility to neurological disorders. This set of genes is significantly enriched for Drosophila orthologs associated with neurodevelopmental phenotypes, suggesting evolutionarily conserved mechanisms. Our findings uncover novel biology and potential drug targets underlying brain development and disease.

Cortical thickness, surface area and volumes (MRI cortical measures) vary with age and cognitive function, and in neurological and psychiatric diseases. We examined heritability, genetic correlations and genome-wide associations of cortical measures across the whole cortex, and in 34 anatomically predefined regions. Our discovery sample comprised 22,824 individuals from 20 cohorts within the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) consortium and the United Kingdom Biobank. Significant associations were replicated in the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-analysis (ENIGMA) consortium, and their biological implications explored using bioinformatic annotation and pathway analyses. We identified genetic heterogeneity between cortical measures and brain regions, and 160 genome-wide significant associations pointing to wnt/β-catenin, TGF-β and sonic hedgehog pathways. There was enrichment for genes involved in anthropometric traits, hindbrain development, vascular and neurodegenerative disease and psychiatric conditions. These data are a rich resource for studies of the biological mechanisms behind cortical development and aging.

Summary Human brain structure changes throughout our lives. Altered brain growth or rates of decline are implicated in a vast range of psychiatric, developmental, and neurodegenerative diseases. Here, we identified common genetic variants that affect rates of brain growth or atrophy, in the first genome-wide association meta-analysis of changes in brain morphology across the lifespan. Longitudinal MRI data from 15,640 individuals were used to compute rates of change for 15 brain structures. The most robustly identified genes GPR139, DACH1 and APOE are associated with metabolic processes. We demonstrate global genetic overlap with depression, schizophrenia, cognitive functioning, insomnia, height, body mass index and smoking. Gene-set findings implicate both early brain development and neurodegenerative processes in the rates of brain changes. Identifying variants involved in structural brain changes may help to determine biological pathways underlying optimal and dysfunctional brain development and ageing.