Abstract INTRODUCTION Predicting risk for Alzheimer’s disease when most people are likely still biomarker negative would aid earlier identification. We hypothesized that combining multiple memory tests and scores in middle-aged adults would provide useful, and non-invasive, prediction of 6-year progression to MCI. METHODS We examined 849 men who were cognitively normal at baseline (mean age=55.69±2.45). RESULTS California Verbal Learning Test learning trials was the best individual predictor of amnestic MCI (OR=4.75). A latent factor incorporating 7 measures across 3 memory tests provided much stronger prediction (OR=9.88). This compared favorably with biomarker-based prediction in a study of much older adults. DISCUSSION Neuropsychological tests are sensitive and early indicators of Alzheimer’s disease risk at an age when few individuals are likely to have yet become biomarker positive. Single best measures may appear time- and cost-effective, but 30 additional minutes of testing, and use of multiple scores within tests, provides substantially improved prediction

Despite their increasing application, the genetic and environmental etiology of global predicted brain ageing (PBA) indices is unknown. Likewise, the degree to which genetic influences in PBA are longitudinally stable and how PBA changes over time are also unknown. We analyzed data from 734 men from the Vietnam Era Twin Study of Aging with repeated MRI assessments between the ages 52 to 72 years. Biometrical genetic analyses revealed significant and highly correlated estimates of additive genetic heritability ranging from 59% to 75%. Multivariate longitudinal modelling revealed that covariation between PBA at different timepoints could be explained by a single latent factor with 73% heritability. Our results suggest that genetic influences on PBA are detectable in midlife or earlier, are longitudinally very stable, and are largely explained by common genetic influences.

Increased exposure to ambient air pollution, especially fine particulate matter

Chronic pain has a profound societal burden, affecting 20% to 30% of the world population,10,13,14,47 and is associated with high rates of comorbid mental health conditions, especially depression and anxiety.15 Women and people of increasing age are disproportionately affected by chronic pain,14,32 and while there are pharmacological and nonpharmacological treatments available, many individuals still do not benefit from these treatments.11,16,19,31,35,45 One significant challenge in providing effective pain-relieving treatments arises from our incomplete understanding of the mechanisms underlying the development and maintenance of chronic pain. Some of these mechanisms include changes in brain morphology and function.2,8,12,18,25,28,37 One approach to better understand these mechanisms is to combine neuroimaging studies of diverse populations with the purpose of identifying common phenotypes and neuroimaging correlates. Phenotyping to explore both similarities and heterogeneity across pain conditions is necessary to inform disease prognosis and elucidate common treatment targets. To this endeavor, the Enhancing Neuroimaging and Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA)-Chronic Pain working group was formed in November 2022. ENIGMA-Chronic Pain has since welcomed over 70 pain investigators from all over the world, to pool and integrate existing neuroimaging and clinical data from approximately 2000 chronic pain and 4000 pain-free healthy individuals, from over 30 international and independently collected datasets. 1. What is ENIGMA? What are the aims of the ENIGMA-Chronic Pain Working Group? Founded in 2009, the aim of the ENIGMA Consortium is to address the growing replication problems in neuroimaging research. ENIGMA is a global collaboration of more than 2000 scientists from over 45 countries studying the human brain, in health and over 30 neurological, mental, and neurogenetic diseases.42 ENIGMA coordinates large-scale neuroimaging analyses, pooling existing datasets from around the world,6,34,39 actively coordinating the reuse of data, while accommodating data privacy safeguards, bringing rich resources and expertise to answer fundamental questions related to major brain disorders. By integrating available existing datasets and building on the growing infrastructure of the ENIGMA consortium, ENIGMA-Chronic Pain provides a platform and a resource to the chronic pain community allowing for data findability, accessibility, interoperability, and44 reusability—all vital aspects of reproducible research. Using a cost-effective and innovative global approach by merging the resources and data of leading chronic pain neuroimaging centers, ENIGMA-Chronic Pain offers a unique opportunity to obtain detailed, reproducible, and reliable data on brain mechanisms associated with chronic pain. ENIGMA-Chronic Pain integrates single studies of specific chronic pain conditions, including precursor data repositories (eg, OpenPain), and larger population-based biobanks with recorded indices of chronic pain (eg, UK Biobank).8 Recent advances in machine learning and artificial intelligence technologies also offer new and powerful ways to analyze these existing neuroimaging data. Through a worldwide collaboration of pain researchers and clinicians, ENIGMA-Chronic Pain will aim to (1) determine common and pain condition-specific brain correlates of chronic pain through multimodal neuroimaging (relative to pain-free healthy controls); (2) examine the interactions between chronic pain and comorbid mental health conditions on brain morphology and function; and (3) identify the roles of key sociodemographic factors and medication on brain morphology and function. 2. Determine common and pain condition-specific brain correlates of chronic pain through multimodal neuroimaging ENIGMA-Chronic Pain combines smaller datasets from heterogeneous chronic pain conditions. This approach maximizes the power of planned analyses and is necessary to identify brain correlates shared across chronic pain conditions. Through planned follow-up analyses on pooled datasets of similar pain types, pain locations across the body, or specific diagnoses, ENIGMA-Chronic Pain will identify correlates specific to the studied conditions at a larger scale than has previously been possible. ENIGMA-Chronic Pain will begin with examining brain topography of chronic pain by using common processing pipelines and software such as FreeSurfer for T1-weighted structural magnetic resonance imaging scans (sMRI)17,20,21 or Functional MRI of the Brain Software Library (FSL) for diffusion MRI (dMRI).23,38 Further to brain-wide region-of-interest analyses, investigation of multimodal correlates and brain networks of chronic pain will be conducted using whole-brain analyses, including standardized indices of functional connectivity from resting-state functional MRI (rs-fMRI) processed with ENIGMA's HALFpipe,43 voxel-based morphometry, and machine learning approaches to fuse multimodal features from sMRI, dMRI, and rs-fMRI to make diagnostic classification or prediction of a future clinical state. 3. Examine the interactions between chronic pain and comorbid mental health conditions on brain morphology and function Chronic pain is often accompanied by comorbid mental health conditions that can prevent treatment success.46 For example, 5% to 85% of individuals with chronic pain (depending on the study populations and settings) experience depression.1,9 The ENIGMA Consortium has extensively investigated the detailed brain and genetic markers of most common mental health conditions and reported alterations in brain regions similar to those commonly reported in smaller chronic pain studies.4,36 Evidence for shared or specific brain mechanisms between chronic pain and depression and anxiety is now growing,33,40,49,50 but no definite conclusion can be drawn from these smaller studies. Using advanced statistical models, our unique sample size, and availability of indices of comorbid mental health conditions, the pooled dataset from ENIGMA-Chronic Pain will aim to disentangle the fine morphological and functional brain alterations across all pain conditions, but also within specific pain types. This approach will contribute to identify plausible targets for more effective treatments for people living with both chronic pain and these comorbid conditions. 4. Examine the roles of key sociodemographic factors and medication on brain morphology and function Sex and age are key factors that can influence the transition to chronic pain.48 Women have greater prevalence rates for chronic pain conditions compared with men and experience more frequent, intense, and longer-lasting pain across the lifespan.14,24,30 These sex-specific differences can affect treatment choice, side effect profiles, and therapeutic responses.3 Although incompletely understood, many processes including genetic,29 neuroendocrine/neuroimmune,26 or brain-based differences,22 contribute to sex differences observed in chronic pain. Chronic pain is also highly prevalent in people of increasing age,14 along with other age-related pathologies, but the relationship between increasing age and chronic pain on brain morphology and function is still to be clearly determined. The inclusion of studies with comorbidity information that may inform causal modeling (eg, traumatic injuries, repetitive stress injuries, osteoporosis, metabolic disorders like diabetes, etc.) will clarify some of the brain–body connections at play. Existing preliminary evidence for the influence of these key sociodemographic factors needs further replication and refinement using large datasets. Another critical factor impacting brain morphology and function in chronic pain is the use of various types of pharmacological treatments,27 including tricyclic antidepressants, serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors, antiepileptics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and benzodiazepines.11,35 Using the available and detailed medication information recorded within ENIGMA-Chronic Pain, the aim of this study is to determine the variations in brain morphology and function associated with specific pharmacological treatment categories or combinations of thereof. 5. ENIGMA-Chronic Pain: expanding to other imaging modalities ENIGMA-Chronic Pain builds on the experience of the Consortium to host the largest and most comprehensive dataset for neuroimaging studies of chronic pain. In addition to sMRI, dMRI, and rs-fMRI data, ENIGMA-Chronic Pain will leverage the contribution of chronic pain researchers and clinicians with data and expertise in other neuroimaging modalities, including resting-state electroencephalography (EEG), task-based fMRI and EEG, event-related potentials, magnetoencephalography, functional near-infrared spectroscopy, and magnetic resonance spectroscopy. In addition, the aim of ENIGMA-Chronic Pain is to include neuromodulation studies, such as repetitive transcranial magnetic resonance stimulation, TMS-EEG, transcranial direct current stimulation, or transcranial alternating current stimulation studies, to examine potential causal associations.7 Finally, following work from the ENIGMA-Clinical Endpoint working group,41 a long-term goal includes building a framework of standardized questionnaires and tools for future research, to be applied to most, if not all, chronic pain conditions and to integrate genetics data to better understand the relationship between genetic and environmental risks on brain phenotypes of chronic pain overall and for available subtypes. 6. Conclusions ENIGMA-Chronic Pain will establish the largest worldwide platform for neuroimaging data dedicated to chronic pain research. This approach enables large-scale collaborative opportunities to identify the common and specific brain correlates of chronic pain conditions, as well as the role of mental health comorbidities, key sociodemographic factors, and pharmacological treatment on these alterations. This initiative will provide invaluable new knowledge based on adequately powered neuroimaging datasets. Future aims of the working group could include extending the scope to the earliest periods of the human lifespan, leveraging neonatal MRI and EEG datasets with pain-relevant paradigms,5 to investigate the potential developmental origins of chronic pain susceptibility in later years. Last, we extend the call to additional groups to join, contribute their expertise, and share their neuroimaging, genetic, psychological, and clinical data from healthy controls and individuals with chronic pain (see information and contact details on https://enigma.ini.usc.edu/ongoing/enigma-chronic-pain/). Through the inclusion of most, if not all, chronic pain neuroimaging research groups, we hope to grow the working group and thereby fulfill its goals. Conflict of interest statement None of the authors declare any conflicts of interest. The views expressed in this article are those of the authors and do not necessarily reflect the position or policy of the Department of Veterans Affairs or the United States government, or those of the NHS, the NIHR, or the Department of Health from the United Kingdom.

Summary Human brain structure changes throughout our lives. Altered brain growth or rates of decline are implicated in a vast range of psychiatric, developmental, and neurodegenerative diseases. Here, we identified common genetic variants that affect rates of brain growth or atrophy, in the first genome-wide association meta-analysis of changes in brain morphology across the lifespan. Longitudinal MRI data from 15,640 individuals were used to compute rates of change for 15 brain structures. The most robustly identified genes GPR139, DACH1 and APOE are associated with metabolic processes. We demonstrate global genetic overlap with depression, schizophrenia, cognitive functioning, insomnia, height, body mass index and smoking. Gene-set findings implicate both early brain development and neurodegenerative processes in the rates of brain changes. Identifying variants involved in structural brain changes may help to determine biological pathways underlying optimal and dysfunctional brain development and ageing.

General cognitive function is a prominent human trait associated with many important life outcomes including longevity. The substantial heritability of general cognitive function is known to be polygenic, but it has had little explication in terms of the contributing genetic variants. Here, we combined cognitive and genetic data from the CHARGE and COGENT consortia, and UK Biobank (total N=280,360; age range = 16 to 102). We found 9,714 genome-wide significant SNPs (P<5 x 10-8) in 99 independent loci. Most showed clear evidence of functional importance. Among many novel genes associated with general cognitive function were SGCZ, ATXN1, MAPT, AUTS2, and P2RY6. Within the novel genetic loci were variants associated with neurodegenerative disorders, neurodevelopmental disorders, physical and psychiatric illnesses, brain structure, and BMI. Gene-based analyses found 536 genes significantly associated with general cognitive function; many were highly expressed in the brain, and associated with neurogenesis and dendrite gene sets. Genetic association results predicted up to 4% of general cognitive function variance in independent samples. There was significant genetic overlap between general cognitive function and information processing speed, as well as many health variables including longevity.

PTSD and depression commonly co-occur and have been associated with smaller hippocampal volumes compared to healthy and trauma-exposed controls. However, the hippocampus is heterogeneous, with subregions that may be uniquely affected in individuals with PTSD and depression. We used random effects regressions and a harmonized neuroimaging protocol based on FreeSurfer (v6.0) to identify sub-structural hippocampal markers of current PTSD (C-PTSD), depression, and the interaction of these conditions across 31 cohorts worldwide (N=3,115; Mage=38.9, SD=13.9 years). Secondary analyses tested these associations by sex and after modeling the simultaneous effects of remitted PTSD, childhood trauma, mild traumatic brain injury, and alcohol use disorder on hippocampal subfields. A significant negative main effect of depression (n=800, vs. no depression, n=1456) was observed in the hippocampal tail (beta=-0.13) and CA1 (beta=-0.09) after adjusting for covariates and multiple testing (FDR-adjusted p-values (q)=0.028). A main effect of C-PTSD (n=1042, vs. control, n=1359) was not significant, but an interaction between C-PTSD and depression was significant in the CA1 (beta=-0.24, q=0.044). Pairwise comparisons revealed significantly smaller CA1 volumes in individuals with C-PTSD+Depression than controls (beta=-0.12, q=0.012), C-PTSD-only (beta=-0.17, q=0.001), and Depression-only (beta=-0.18, q=0.023). Follow-up analyses revealed sex effects in the hippocampal tail of depressed females, and an interaction effect of C-PTSD and depression in the fimbria of males. Collectively our results suggest that depression is a stronger predictor of hippocampal volumetry than PTSD, particularly in the CA1, and provide compelling evidence of distinct and more pronounced hippocampal phenotypes in comorbid PTSD and depression compared to either condition alone.

A growing number of studies have examined alterations in white matter organization in people with posttraumatic stress disorder (PTSD) using diffusion MRI (dMRI), but the results have been mixed, which may be partially due to relatively small sample sizes among studies. Altered structural connectivity may be both a neurobiological vulnerability for, and a result of, PTSD. In an effort to find reliable effects, we present a multi-cohort analysis of dMRI metrics across 3,049 individuals from 28 cohorts currently participating in the PGC-ENIGMA PTSD working group (a joint partnership between the Psychiatric Genomics Consortium and the Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis consortium). Comparing regional white matter metrics across the full brain in 1,446 individuals with PTSD and 1,603 controls (2152 males/897 females) between ages 18-83, 92% of whom were trauma-exposed, we report associations between PTSD and disrupted white matter organization measured by lower fractional anisotropy (FA) in the tapetum region of the corpus callosum (Cohens d=-0.12, p=0.0021). The tapetum connects the left and right hippocampus, structures for which structure and function have been consistently implicated in PTSD. Results remained significant/similar after accounting for the effects of multiple potentially confounding variables: childhood trauma exposure, comorbid depression, history of traumatic brain injury, current alcohol abuse or dependence, and current use of psychotropic medications. Our results show that PTSD may be associated with alterations in the broader hippocampal network.

The radial unit hypothesis provides a framework for global (proliferation) and regional (distribution) expansion of the primate cerebral cortex. Using principal component analysis (PCA), we have identified cortical regions with shared variance in their surface area and cortical thickness, respectively, segmented from magnetic resonance images obtained in 23,800 participants. We then carried out meta-analyses of genome-wide association studies of the first two principal components for each phenotype. For surface area (but not cortical thickness), we have detected strong associations between each of the components and single nucleotide polymorphisms in a number of gene loci. The first (global) component was associated mainly with loci on chromosome 17 (9.5e-32 ≤ p ≤ 2.8e-10), including those detected previously as linked with intracranial volume and/or general cognitive function. The second (regional) component captured shared variation in the surface area of the primary and adjacent secondary visual cortices and showed a robust association with polymorphisms in a locus on chromosome 14 containing Disheveled Associated Activator of Morphogenesis 1 ( DAAM1 ; p =2.4e-34). DAAM1 is a key component in the planar-cell-polarity signaling pathway. In follow-up studies, we have focused on the latter finding and established that: (1) DAAM1 is highly expressed between 12th and 22nd post-conception weeks in the human cerebral cortex; (2) genes co-expressed with DAAM1 in the primary visual cortex are enriched in mitochondria-related pathways; and (3) volume of the lateral geniculate nucleus, which projects to regions of the visual cortex staining for cytochrome oxidase (a mitochondrial enzyme), correlates with the surface area of the visual cortex in major-allele homozygotes but not in carriers of the minor allele. Altogether, we speculate that, in concert with thalamocortical input to cortical subplate, DAAM1 enables migration of neurons to cytochrome-oxidase rich regions of the visual cortex, and, in turn, facilitates regional expansion of this set of cortical regions during development.

Abstract Investigators in neuroscience have turned to Big Data to address replication and reliability issues by increasing sample sizes, statistical power, and representativeness of data. These efforts unveil new questions about integrating data arising from distinct sources and instruments. We focus on the most frequently assessed cognitive domain - memory testing - and demonstrate a process for reliable data harmonization across three common measures. We aggregated global raw data from 53 studies totaling N = 10,505 individuals. A mega-analysis was conducted using empirical bayes harmonization to remove site effects, followed by linear models adjusting for common covariates. A continuous item response theory (IRT) model estimated each individual’s latent verbal learning ability while accounting for item difficulties. Harmonization significantly reduced inter-site variance while preserving covariate effects, and our conversion tool is freely available online. This demonstrates that large-scale data sharing and harmonization initiatives can address reproducibility and integration challenges across the behavioral sciences. Teaser We present a global effort to devise harmonization procedures necessary to meaningfully leverage big data.