SM
Shahin Mohammadi
Author with expertise in Comprehensive Integration of Single-Cell Transcriptomic Data
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
11
(55% Open Access)
Cited by:
1,852
h-index:
18
/
i10-index:
25
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Single-cell transcriptomic analysis of Alzheimer’s disease

Hansruedi Mathys et al.May 1, 2019
+13
S
F
H
Alzheimer's disease is a pervasive neurodegenerative disorder, the molecular complexity of which remains poorly understood. Here, we analysed 80,660 single-nucleus transcriptomes from the prefrontal cortex of 48 individuals with varying degrees of Alzheimer's disease pathology. Across six major brain cell types, we identified transcriptionally distinct subpopulations, including those associated with pathology and characterized by regulators of myelination, inflammation, and neuron survival. The strongest disease-associated changes appeared early in pathological progression and were highly cell-type specific, whereas genes upregulated at late stages were common across cell types and primarily involved in the global stress response. Notably, we found that female cells were overrepresented in disease-associated subpopulations, and that transcriptional responses were substantially different between sexes in several cell types, including oligodendrocytes. Overall, myelination-related processes were recurrently perturbed in multiple cell types, suggesting that myelination has a key role in Alzheimer's disease pathophysiology. Our single-cell transcriptomic resource provides a blueprint for interrogating the molecular and cellular basis of Alzheimer's disease.
0
Citation1,781
0
Save
72

Single-cell profiling of the human primary motor cortex in ALS and FTLD

S. Pineda et al.Jul 7, 2021
+22
J
M
S
Abstract Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal lobar degeneration (FTLD) are two devastating and fatal neurodegenerative conditions. While distinct, they share many clinical, genetic, and pathological characteristics 1 , and both show selective vulnerability of layer 5b extratelencephalic-projecting cortical populations, including Betz cells in ALS 2,3 and von Economo neurons (VENs) in FTLD 4,5 . Here, we report the first high resolution single-cell atlas of the human primary motor cortex (MCX) and its transcriptional alterations in ALS and FTLD across ~380,000 nuclei from 64 individuals, including 17 control samples and 47 sporadic and C9orf72 -associated ALS and FTLD patient samples. We identify 46 transcriptionally distinct cellular subtypes including two Betz-cell subtypes, and we observe a previously unappreciated molecular similarity between Betz cells and VENs of the prefrontal cortex (PFC) and frontal insula. Many of the dysregulated genes and pathways are shared across excitatory neurons, including stress response, ribosome function, oxidative phosphorylation, synaptic vesicle cycle, endoplasmic reticulum protein processing, and autophagy. Betz cells and SCN4B + long-range projecting L3/L5 cells are the most transcriptionally affected in both ALS and FTLD. Lastly, we find that the VEN/Betz cell-enriched transcription factor, POU3F1, has altered subcellular localization, co-localizes with TDP-43 aggregates, and may represent a cell type-specific vulnerability factor in the Betz cells of ALS and FTLD patient tissues.
72
Citation30
0
Save
118

Single-cell anatomical analysis of human hippocampus and entorhinal cortex uncovers early-stage molecular pathology in Alzheimer’s disease

José Dávila-Velderrain et al.Jul 1, 2021
+6
S
H
J
Abstract The human hippocampal formation plays a central role in Alzheimer’s disease (AD) progression, cognitive traits, and the onset of dementia; yet its molecular states in AD remain uncharacterized. Here, we report a comprehensive single-cell transcriptomic dissection of the human hippocampus and entorhinal cortex across 489,558 cells from 65 individuals with varying stages of AD pathology. We transcriptionally characterize major brain cell types and neuronal classes, including 17 glutamatergic and 8 GABAergic neuron subpopulations. Combining evidence from human and mouse tissue-microdissection, neuronal cell isolation and spatial transcriptomics, we show that single-cell expression patterns capture fine-resolution neuronal anatomical topography. By stratifying subjects into early and late pathology groups, we uncover stage-dependent and cell-type specific transcriptional modules altered during AD progression. These include early-stage cell-type specific dysregulation of cellular and cholesterol metabolism, late-stage neuron-glia alterations in neurotransmission, and late-stage signatures of cellular stress, apoptosis, and DNA damage broadly shared across cell types. Late-stage signatures show signs of convergence in hippocampal and cortical cells, while early changes diverge; highlighting the relevance of characterizing molecular pathology across brain regions and AD progression. Finally, we characterize neuron subregion-specific responses to AD pathology and show that CA1 pyramidal neurons are the most transcriptionally altered while CA3 and dentate gyrus granule neurons the least. Our study provides a valuable resource to extend cell type-specific studies of AD to clinically relevant brain regions affected early by pathology in disease progression.
118
Citation14
0
Save
55

Single-cell deconvolution of 3,000 post-mortem brain samples for eQTL and GWAS dissection in mental disorders

Yongjin Park et al.Jan 21, 2021
+7
J
L
Y
Abstract Thousands of genetic variants acting in multiple cell types underlie complex disorders, yet most gene expression studies profile only bulk tissues, making it hard to resolve where genetic and non-genetic contributors act. This is particularly important for psychiatric and neurodegenerative disorders that impact multiple brain cell types with highly-distinct gene expression patterns and proportions. To address this challenge, we develop a new framework, SPLITR, that integrates single-nucleus and bulk RNA-seq data, enabling phenotype-aware deconvolution and correcting for systematic discrepancies between bulk and single-cell data. We deconvolved 3,387 post-mortem brain samples across 1,127 individuals and in multiple brain regions. We find that cell proportion varies across brain regions, individuals, disease status, and genotype, including genetic variants in TMEM106B that impact inhibitory neuron fraction and 4,757 cell-type-specific eQTLs. Our results demonstrate the power of jointly analyzing bulk and single-cell RNA-seq to provide insights into cell-type-specific mechanisms for complex brain disorders.
55
Citation14
0
Save
0

DECODE-ing sparsity patterns in single-cell RNA-seq

Shahin Mohammadi et al.Jan 1, 2018
A
M
J
S
An inherent challenge in interpreting single-cell transcriptomic data is the high frequency of zero values. This phenomenon has been attributed to both biological and technical sources, although the extent of the contribution of each remains unclear. Here, we show that the underlying gene presence/absence sparsity patterns are by themselves highly informative. We develop an algorithm, called DECODE, to assess the extent of joint presence/absence of genes across different cells, and to infer a gene dependency network. We show that this network captures biologically-meaningful pathways, cell-type specific modules, and connectivity patterns characteristic of complex networks. We develop a model that uses this network to discriminate biological vs. technical zeros, by exploiting each gene’s local network neighborhood. For inferred non-biological zeros, we build a predictive model that imputes the missing value of each gene based on activity patterns of its most informative neighbors. We show that our framework accurately infers gene-gene functional dependencies, pinpoints technical zeros, and predicts biologically-meaningful missing values in three diverse datasets.
0
Citation12
0
Save
0

A novel method to enhance the sensitivity of marker detection using a refined hierarchical prior of tissue similarities

Shahin Mohammadi et al.Jun 11, 2015
A
S
Identification of biochemical processes that drive the transformation of a totipotent cell into various cell types is essential to our understanding of living systems. This complex machinery determines how tissues differ in terms of their anatomy, physiology, morphology, and, more importantly, how various cellular control mechanisms contribute to the observed similarities/ differences. Tissue-selective genes orchestrate various aspects of cellular machinery in different tissues, and are known to be implicated in a number of tissue-specific pathologies. We propose a novel statistical approach that identifies and removes the effect of universally expressed genes in groups of tissues. This allows us to better characterize tissue similarities, as well as to identify tissue-selective genes. We use our method to construct a reliable hierarchy of tissue similarities. The groupings of tissues in this hierarchy are used to specify successively refined priors for identifying tissue-selective functions and their corresponding genes in the reduced subspace. We show that our refinement process enhances the signal-to-noise ratio in the identification of markers. Using case studies of immune cells and brain tissues, we show that our approach significantly outperforms the state-of-the-art methods, both in terms of coverage and reliability of the predicted tissue-selective genes. Our statistical approach provides a general framework for enhancing the sensitivity of marker detection methods, which can be used in conjunction with other techniques. Even in cases where the number of available expression datasets is limited, we show that our marker detection method outperforms existing techniques. We present detailed validation on immune cells and brain tissues in this paper. Our approach can be applied to construct similar datasets of other human tissues as well, for identifying tissue-specific genes. We demonstrate how these tissue-selective genes enhance our understanding of differentiating biochemical features of brain tissues, shed light on how tissue-selective pathologies progress, and help us identify specific biomarkers and targets for future interventions.
0

A convex optimization approach for identification of human tissue-specific interactomes

Shahin Mohammadi et al.Jan 15, 2016
A
S
Analysis of organism-specific interactomes has yielded novel insights into cellular function and coordination, understanding of pathology, and identification of markers and drug targets. Genes, however, can exhibit varying levels of cell-type specificity in their expression, and their coordinated expression manifests in tissue-specific function and pathology. Tissue-specific/selective interaction mechanisms have significant applications in drug discovery, as they are more likely to reveal drug targets. Furthermore, tissue-specific transcription factors (tsTFs) are significantly implicated in human disease, including cancers. Finally, disease genes and protein complexes have the tendency to be differentially expressed in tissues in which defects cause pathology. These observations motivate the construction of refined tissue-specific interactomes from organism-specific interactomes. We present a novel technique for constructing human tissue-specific interactomes. Using a variety of validation tests (ESEA, GO Enrichment, Disease-Gene Subnetwork Compactness), we show that our proposed approach significantly outperforms state of the art techniques. Finally, using case studies of Alzheimer's and Parkinson's diseases, we show that tissue-specific interactomes derived from our study can be used to construct pathways implicated in pathology and demonstrate the use of these pathways in identifying novel targets.
0

Single-cell interactomes of the human brain reveal cell-type specific convergence of brain disorders

Shahin Mohammadi et al.Mar 24, 2019
M
J
S
The reference human interactome has been instrumental in the systems-level study of the molecular inner workings of the cell, providing a framework to analyze the network context of disease-associated gene perturbations. However, reference organismal interactomes do not capture the tissue- and cell type-specific context in which proteins and modules preferentially act. Emerging single-cell profiling technologies, which survey the transcriptional cell-state distribution of complex tissues, could be used to infer the single-cell context of gene interactions. Here we introduce SCINET (Single-Cell Imputation and NETwork construction), a computational framework that reconstructs an ensemble of cell type-specific interactomes by integrating a global, context-independent reference interactome with a single-cell gene expression profile. SCINET addresses technical challenges of single-cell data by robustly imputing, transforming, and normalizing the initially noisy and sparse expression data. Subsequently, cell-level gene interaction probabilities and group-level gene interaction strengths are computed, resulting in cell type specific interactomes. We use SCINET to analyze the human cortex, reconstructing interactomes for the major cell types of the adult human brain. We identify network neighborhoods composed of topologically-specific genes that are central for cell-type influence but not for global interactome connectivity. We use the reconstructed interactomes to analyze the specificity and modularity of perturbations associated with neurodegenerative, neuropsychiatric, and neoplastic brain disorders; finding high variability across diseases, yet overall consistency in patterns of cell-type convergence for diseases of the same group. We infer for each disorder group disease gene networks with preferential cell-type specific activity that can aid the design and interpretation of cell-type resolution experiments. Finally, focusing on the pleiotropy of schizophrenia and bipolar disorder, we show how cell type specific interactomes enable the identification of disease genes with preferential influence on neuronal, glial, or glial-neuronal cells. The SCINET framework is applicable to any organism, cell-type/tissue, and reference network; it is freely available at https://github.com/shmohammadi86/SCINET.
0

On the scope and limitations of baker's yeast as a model organism for studying human tissue-specific pathways

Shahin Mohammadi et al.Nov 26, 2014
A
S
B
S
Budding yeast, S. cerevisiae, has been used extensively as a model organism for studying cellular processes in evolutionarily distant species, including humans. However, different human tissues, while inheriting a similar genetic code, exhibit distinct anatomical and physiological properties. Specific biochemical processes and associated biomolecules that differentiate various tissues are not completely understood, neither is the extent to which a unicellular organism, such as yeast, can be used to model these processes within each tissue. We propose a novel computational and statistical framework to systematically quantify the suitability of yeast as a model organism for different human tissues. We develop a computational method for dissecting the human interactome into tissue-specific cellular networks. Using these networks, we simultaneously partition the functional space of human genes, and their corresponding pathways, based on their conservation both across species and among different tissues. We study these sub-spaces in detail, and relate them to the overall similarity of each tissue with yeast. Many complex disorders are driven by a coupling of housekeeping (universally expressed in all tissues) and tissue-selective (expressed only in specific tissues) dysregulated pathways. We show that human-specific subsets of tissue-selective genes are significantly associated with the onset and development of a number of pathologies. Consequently, they provide excellent candidates as drug targets for therapeutic interventions. We also present a novel tool that can be used to assess the suitability of the yeast model for studying tissue-specific physiology and pathophysiology in humans.
0

Take ACTION to characterize the functional identity of single cells

Shahin Mohammadi et al.Oct 15, 2016
A
D
V
S
Single-cell transcriptomic data has the potential to radically redefine our view of cell type identity. Cells that were previously believed to be homogeneous are now clearly distinguishable in terms of their expression phenotype. Methods for automatically characterizing the functional identity of cells, and their associated properties, can be used to uncover processes involved in lineage differentiation as well as sub-typing cancer cells. They can also be used to suggest personalized therapies based on molecular signatures associated with pathology. We develop a new method, called ACTION, to infer the functional identity of cells from their transcriptional profile, classify them based on their dominant function, and reconstruct regulatory networks that are responsible for mediating their identity. Using ACTION, we identify novel Melanoma sub-types with differential survival rates and therapeutic responses, for which we provide biomarkers along with their underlying regulatory networks.
Load More