CAR-T cells rest to get back in the race Chimeric antigen receptor (CAR)–T cells, which are engineered to target specific tumor antigens, are increasingly used as an immunotherapy. CAR-T cells have shown promising results in patients, particularly in hematologic cancers, but their anticancer activity can be limited by the onset of exhaustion and the loss of effectiveness. Weber et al. characterized the phenotypic and epigenomic changes associated with CAR-T cell exhaustion caused by continuous activity and the beneficial effects of transient rest periods (see the Perspective by Mamonkin and Brenner). The authors tested different approaches for providing these rest periods, such as using the drug dasatinib to temporarily suppress T cell activity, which helped to prevent exhaustion and improved antitumor activity in mouse models. Science , this issue p. eaba1786 ; see also p. 34

B cells are critical for the production of antibodies and protective immunity to viruses. Here we show that patients infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) who develop coronavirus disease 2019 (COVID-19) display early recruitment of B cells expressing a limited subset of IGHV genes, progressing to a highly polyclonal response of B cells with broader IGHV gene usage and extensive class switching to IgG and IgA subclasses with limited somatic hypermutation in the initial weeks of infection. We identify convergence of antibody sequences across SARS-CoV-2-infected patients, highlighting stereotyped naive responses to this virus. Notably, sequence-based detection in COVID-19 patients of convergent B cell clonotypes previously reported in SARS-CoV infection predicts the presence of SARS-CoV/SARS-CoV-2 cross-reactive antibody titers specific for the receptor-binding domain. These findings offer molecular insights into shared features of human B cell responses to SARS-CoV-2 and SARS-CoV.

Abstract The T-cell receptor (TCR) allows T-cells to recognize and respond to antigens presented by infected and diseased cells. However, due to TCRs’ staggering diversity and the complex binding dynamics underlying TCR antigen recognition, it is challenging to predict which antigens a given TCR may bind to. Here, we present TCR-BERT, a deep learning model that applies self-supervised transfer learning to this problem. TCR-BERT leverages unlabeled TCR sequences to learn a general, versatile representation of TCR sequences, enabling numerous downstream applications. We demonstrate that TCR-BERT can be used to build state-of-the-art TCR-antigen binding predictors with improved generalizability compared to prior methods. TCR-BERT simultaneously facilitates clustering sequences likely to share antigen specificities. It also facilitates computational approaches to challenging, unsolved problems such as designing novel TCR sequences with engineered binding affinities. Importantly, TCR-BERT enables all these advances by focusing on residues with known biological significance. TCR-BERT can be a useful tool for T-cell scientists, enabling greater understanding and more diverse applications, and provides a conceptual framework for leveraging unlabeled data to improve machine learning on biological sequences.

Abstract A diverse set of driver genes, such as regulators of DNA methylation, RNA splicing, and chromatin remodeling, have been associated with pre-malignant clonal expansion of hematopoietic stem cells (HSCs). The factors mediating expansion of these mutant clones remain largely unknown, partially due to a paucity of large cohorts with longitudinal blood sampling. To circumvent this limitation, we developed and validated a method to infer clonal expansion rate from single timepoint data called PACER (passenger-approximated clonal expansion rate). Applying PACER to 5,071 persons with clonal hematopoiesis accurately recapitulated the known fitness effects due to different driver mutations. A genome-wide association study of PACER revealed that a common inherited polymorphism in the TCL1A promoter was associated with slower clonal expansion. Those carrying two copies of this protective allele had up to 80% reduced odds of having driver mutations in TET2, ASXL1, SF3B1, SRSF2 , and JAK2 , but not DNMT3A. TCL1A was not expressed in normal or DNMT3A -mutated HSCs, but the introduction of mutations in TET2 or ASXL1 by CRISPR editing led to aberrant expression of TCL1A and expansion of HSCs in vitro. These effects were abrogated in HSCs from donors carrying the protective TCL1A allele. Our results indicate that the fitness advantage of multiple common driver genes in clonal hematopoiesis is mediated through TCL1A activation. PACER is an approach that can be widely applied to uncover genetic and environmental determinants of pre-malignant clonal expansion in blood and other tissues.

SUMMARY During virus infection B cells are critical for the production of antibodies and protective immunity. Here we show that the human B cell compartment in patients with diagnostically confirmed SARS-CoV-2 and clinical COVID-19 is rapidly altered with the early recruitment of B cells expressing a limited subset of IGHV genes, progressing to a highly polyclonal response of B cells with broader IGHV gene usage and extensive class switching to IgG and IgA subclasses with limited somatic hypermutation in the initial weeks of infection. We identify extensive convergence of antibody sequences across SARS-CoV-2 patients, highlighting stereotyped naïve responses to this virus. Notably, sequence-based detection in COVID-19 patients of convergent B cell clonotypes previously reported in SARS-CoV infection predicts the presence of SARS-CoV/SARS-CoV-2 cross-reactive antibody titers specific for the receptor-binding domain. These findings offer molecular insights into shared features of human B cell responses to SARS-CoV-2 and other zoonotic spillover coronaviruses.

The memory CD8

Cis-regulatory elements (CREs) interact with trans regulators to orchestrate gene expression, but how transcriptional regulation is coordinated in multi-gene loci has not been experimentally defined. We sought to characterize the CREs controlling dynamic expression of the adjacent costimulatory genes CD28, CTLA4 and ICOS, encoding regulators of T cell-mediated immunity. Tiling CRISPR interference (CRISPRi) screens in primary human T cells, both conventional and regulatory subsets, uncovered gene-, cell subset- and stimulation-specific CREs. Integration with CRISPR knockout screens and assay for transposase-accessible chromatin with sequencing (ATAC-seq) profiling identified trans regulators influencing chromatin states at specific CRISPRi-responsive elements to control costimulatory gene expression. We then discovered a critical CCCTC-binding factor (CTCF) boundary that reinforces CRE interaction with CTLA4 while also preventing promiscuous activation of CD28. By systematically mapping CREs and associated trans regulators directly in primary human T cell subsets, this work overcomes longstanding experimental limitations to decode context-dependent gene regulatory programs in a complex, multi-gene locus critical to immune homeostasis.

Adenosine (Ado) mediates immune suppression in the tumor microenvironment and exhausted CD8

Summary Shortly after priming, the fate of activated CD4 T cells is segregated into BCL6 + follicular helper T (Tfh) and BCL6 − effector (Teff) cells. However, it remains unknown how these subsets are sustained in the presence of chronic antigen stimulation. Using a combination of single cell- and population-based approaches, we show that in chronic viral infection, activated CD4 T cells differentiate into BCL6-dependent TCF-1 + progenitor cells with superior capacity to expand and give rise to both Teff and Tfh. They share properties with progenitor-exhausted CD8 T cells and are required for the continued generation of Teff cells as antigen persists. In response to tumors, an analogous CD4 T cell population develops in draining lymph nodes. Our study reveals the heterogeneity and plasticity of CD4 T cells upon encountering persistent antigen and highlights their population dynamics through a stable bipotent intermediate state.