ZY
Zhi Yu
Author with expertise in Genomic Studies and Association Analyses
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
11
(64% Open Access)
Cited by:
332
h-index:
28
/
i10-index:
49
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Target genes, variants, tissues and transcriptional pathways influencing human serum urate levels

Adrienne Tin et al.Oct 1, 2019
Elevated serum urate levels cause gout and correlate with cardiometabolic diseases via poorly understood mechanisms. We performed a trans-ancestry genome-wide association study of serum urate in 457,690 individuals, identifying 183 loci (147 previously unknown) that improve the prediction of gout in an independent cohort of 334,880 individuals. Serum urate showed significant genetic correlations with many cardiometabolic traits, with genetic causality analyses supporting a substantial role for pleiotropy. Enrichment analysis, fine-mapping of urate-associated loci and colocalization with gene expression in 47 tissues implicated the kidney and liver as the main target organs and prioritized potentially causal genes and variants, including the transcriptional master regulators in the liver and kidney, HNF1A and HNF4A. Experimental validation showed that HNF4A transactivated the promoter of ABCG2, encoding a major urate transporter, in kidney cells, and that HNF4A p.Thr139Ile is a functional variant. Transcriptional coregulation within and across organs may be a general mechanism underlying the observed pleiotropy between urate and cardiometabolic traits. A trans-ancestry genome-wide association study of serum urate levels identifies 183 loci influencing this trait. Enrichment analyses, fine-mapping and colocalization with gene expression in 47 tissues implicate the kidney and liver as key target organs and prioritize potential causal genes.
0
Citation309
0
Save
1

Human Plasma Proteomic Profile of Clonal Hematopoiesis

Zhi Yu et al.Jul 27, 2023
Abstract Plasma proteomic profiles associated with subclinical somatic mutations in blood cells may offer novel insights in downstream clinical consequences. Here, we explore such patterns in clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP), which links to several cancer and non-cancer outcomes, including coronary artery disease. Among 12,911 ancestrally diverse participants (682 with CHIP) from NHLBI TOPMed with blood-based DNA sequencing and 1,148 common proteins measured by SomaScan, we identified 32 unique proteins associated with the most prevalent driver genes ( DNMT3A , TET2 , and ASXL1 ) after multiple testing corrections. These associations showed substantial heterogeneity by driver genes, sex, and race, were enriched for immune response and inflammation pathways, and were moderately replicated in UK Biobank (N=48,922) that used Olink for proteomics measurement. Murine single-cell RNA-sequencing data from aortic arch cells, inclusive of resident hematologic cells, in mice with Tet2 -/- bone marrow and wild-type mice revealed corroborating differential expression of TET2 -associated protein-encoding genes. Lastly, we apply these observations to identify 68 plasma proteins shared between CHIP and coronary artery disease.
1
Citation2
0
Save
20

Polygenic Risk Scores for Kidney Function to the Circulating Proteome, and Incident Kidney Diseases: the Atherosclerosis Risk in Communities Study

Zhi Yu et al.Sep 8, 2020
ABSTRACT Genome-wide association studies (GWAS) have revealed numerous loci for kidney function (estimated glomerular filtration rate, eGFR). The relationship of polygenic predictors of eGFR, risk of incident adverse kidney outcomes, and the plasma proteome is not known. We developed a genome-wide polygenic risk score (PRS) using a weighted average of 1.2 million SNPs for eGFR using the LDpred algorithm, summary statistics generated by a European-ancestry (EA) meta-analysis of the CKDGen Consortium (N=558,423) and UK Biobank GWAS for eGFR (90% of the cohort; N=289,432), followed by best parameter selection using data from the remaining 10% of the UK Biobank (N=32,159). We then tested the association of the PRS among 8,886 EA participants in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study (mean age: 54±6 years, 53% female) with incident chronic kidney disease (CKD), end stage kidney disease (ESKD), kidney failure (KF), and acute kidney injury (AKI). We also examined 4,877 plasma proteins measured at two time points (visit 3 (1993-95) and visit 5 (2011-13)) in relation to the PRS and compared associations between the proteome and eGFR itself. All models were adjusted for age, sex, center, and the first 10 principal components of ancestry. The developed PRS had an R 2 for eGFR of 0.07 in ARIC. Over 30 years of follow up, the number of incident CKD, ESKD, KF, and AKI were 2,959, 137, 470, and 1,723, respectively. The PRS showed significant associations with all outcomes: hazard ratios (95% CI) per 1 SD lower PRS were 1.33 (1.28, 1.39), 1.20 (1.00, 1.42), 1.17 (1.06, 1.28), and 1.07 (1.02, 1.12) for incident CKD, ESKD, KF, and AKI respectively. The PRS was significantly associated (Bonferroni threshold P<1.02 × 10 −5 ) with 108 proteins at both time points. The strongest associations were with cystatin-C (a marker of kidney function used in clinical practice), collagen alpha-1 (XV) chain, and desmocollin-2. All significant correlations with the PRS were negative, except those of testican-2 and angiostatin. Correlations of proteins with eGFR were much stronger than those with the PRS. Overall, we demonstrated that the PRS for eGFR is now sufficiently strong to capture risk for a spectrum of incident kidney diseases as well as broadly influence the plasma proteome.
20
Citation2
0
Save
0

Abstract 4140846: Racial Disparities in Low-Density Lipoprotein Cholesterol Control and Lipoprotein(a) Testing Among Young Adult Women with Severe Hyperlipidemia

Amanda Jowell et al.Nov 12, 2024
Background: Young adult women with severe hyperlipidemia (sHLD), or low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) ≥190 mg/dL, are less likely to achieve guideline-recommended LDL-C reduction than their male or older counterparts. Lipoprotein(a) [Lp(a)] can serve as a risk modifier of cardiovascular disease and may have some utility in risk-stratification in young populations. Question: Do LDL-C control and Lp(a) testing differ by race among young adult women? Methods: We used clinical registry data from seven Mass General Brigham hospitals/affiliated practices to identify young women (18-45 years) between 2005-2022 with a qualifying LDL-C ≥190 mg/dL. We used linear mixed models to assess longitudinal differences in LDL-C levels by self-identified race. We compared Lp(a) testing and statin initiation rates of these groups and examined whether LDL-C control differed according to Lp(a) testing. Results: Our study included 4,633 women with sHLD, mean (SD) age 35.7 (7.0) years at qualifying LDL-C and median (IQR) follow up 5.8 (9.4) years. Compared to White women, Black women had persistently higher LDL-C levels during follow-up (coefficient=6.4, p<0.001), and women who reported other/multiple racial categories (Other) had a non-significant trend of persistently higher LDL-C during follow-up (coefficient=2.8, p=0.08) [Figure]. Overall, 255 (5.7%) women recieved Lp(a) testing. Lp(a) testing was positively associated with 50% LDL-C reduction (p<0.001), and 8.8% Asian, 3.8% Black, 4.9% Other and 5.9% White women underwent Lp(a) testing (p=0.04). Mean (SD) age of statin initiation was 39.9 (8.2) years; 51.9% Asian, 65.6% Black, 59.3% Other and 56.2% White women received a statin prescription during follow-up (p<0.001). Conclusions: Young women with sHLD had persistently high LDL-C levels over time, and Black women experienced the highest LDL-C burden. Lp(a) testing was also low across all groups, with the lowest testing rates occurring in Black and Other populations, but was associated with improved LDL-C control. Statin initiation was low across all groups. These data highlight an urgent need for strategies to improve guideline-recommended preventive care in young women at high lifetime risk of cardiovascular disease.
0

Abstract 4140254: Sex Influences Effects on Atherosclerosis in TET2 -related Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential and on Interleukin-1β Inhibition in Mice

Amélie Vromman et al.Nov 12, 2024
Background: Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) refers to somatic mutations in hematopoietic cells with a minimum allele fraction ≥ 2% without hematological disease. CHIP depends on age and increases the risk of coronary artery disease (CAD). In their 70s women’s prevalence of cardiovascular disease catches up to that of men. In Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study (CANTOS) neutralizing interleukin-1β (IL-1β) in chronic CAD, subjects with TET2 CHIP showed greater reduction of cardiovascular events. However, this substudy did not investigate sex. Hypothesis: We hypothesized that sex modifies the association between CHIP mutations and risk of CAD, and the effects of IL-1β inhibition in CHIP-related atherosclerosis in mice. Methods: Sex differences on the association of CAD and CHIP mutations were investigated using 2 cohorts: the UK and Mass General Brigham Biobanks. CHIP genes showing sex differences in human data were deleted in hematopoietic cells of female and male atherosclerosis-susceptible Ldlr -/- mice. Mice consumed a 0.2% cholesterol high-fat diet with or without an anti-mouse IL-1β monoclonal antibody for 9 weeks. We assessed atherosclerosis by histology and performed mechanistic studies using single-cell RNA sequencing (scRNAseq) of atherosclerotic aortic arch and in vitro bone-marrow derived macrophages. Results: Women with TET2 CHIP had larger hazard ratio for CAD than men in both biobanks. Overall CHIP and other mutations did not demonstrate sex differences in the association with CAD. In Ldlr -/- mice deficient for Tet2 in hematopoietic cells, IL-1β inhibition reduced atherosclerosis in female but not male mice. ScRNAseq revealed more inflammatory cells and more expression of inflammatory genes in hematopoietic Tet2 -/- females than in males. IL-1β inhibition limited these sex differences. In vitro experiments demonstrated that Tet2 deficiency prevents the interaction between estrogen-receptor alpha and histone H3 controlling epigenetic regulation in mouse macrophages. Conclusions: Females with TET2 CHIP have accentuated CAD risk and IL-1β blockade limits Tet2 -augmented atherosclerosis in female but not male mice. These results highlight the importance of study of sex as a biological variable, uncover a new mechanism of Tet2 CHIP on acceleration of atherosclerosis, and inform the design of trials refining allocation of anti-inflammatory therapies in TET2 CHIP.
0

A statistical framework for powerful multi-trait rare variant analysis in large-scale whole-genome sequencing studies

Xihao Li et al.Jan 1, 2023
Large-scale whole-genome sequencing (WGS) studies have improved our understanding of the contributions of coding and noncoding rare variants to complex human traits. Leveraging association effect sizes across multiple traits in WGS rare variant association analysis can improve statistical power over single-trait analysis, and also detect pleiotropic genes and regions. Existing multi-trait methods have limited ability to perform rare variant analysis of large-scale WGS data. We propose MultiSTAAR, a statistical framework and computationally-scalable analytical pipeline for functionally-informed multi-trait rare variant analysis in large-scale WGS studies. MultiSTAAR accounts for relatedness, population structure and correlation among phenotypes by jointly analyzing multiple traits, and further empowers rare variant association analysis by incorporating multiple functional annotations. We applied MultiSTAAR to jointly analyze three lipid traits (low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides) in 61,861 multi-ethnic samples from the Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) Program. We discovered new associations with lipid traits missed by single-trait analysis, including rare variants within an enhancer of NIPSNAP3A and an intergenic region on chromosome 1.
0

Enhanced lipid metabolism reprogramming in CHF rats through IL-6-mediated cardiac glial cell modulation by digilanid C and electroacupuncture stimulation combination

Haibo Liu et al.Sep 3, 2024
Background Cardiac lipid metabolism reprogramming is recognized as a critical pathological factor in the progression of chronic heart failure (CHF). The therapeutic potential of digilanid C and electroacupuncture stimulation (ES) in enhancing lipid metabolism and cardiac function has been established. However, the optimal synergistic regulatory strategies of these interventions on cardiac lipid metabolism have yet to be elucidated. Methods This study aimed to comprehensively evaluate the impact of a digilanid C-ES combination on cardiac steatosis remodeling in CHF. Assessments were conducted across various dimensions, including myocardial oxygen consumption, mitochondrial function, and lipid metabolism. Additionally, we sought to uncover the underlying neuromolecular mechanisms. Results Our findings, at both molecular and morphological levels, indicated that the synergistic application of digilanid C and ES significantly inhibited myocardial fibrosis and steatosis. This combination therapy facilitated the repair of cardiac neuro-vascular uncoupling and induced a reprogramming of lipid metabolism. Notably, the digilanid C-ES combination ameliorated cardiomyocyte apoptosis and enhanced mitochondrial biogenesis in CHF, leading to a restructured energy supply pattern. Cardiac immunofluorescence analyses revealed the aggregation of cardiac glial cells (CGCs) at sites of abnormal neurovascular coupling, a response to cardiac lipid degeneration. This was accompanied by a marked reduction in the abnormally elevated expression of interleukin 6 (IL-6) and glutamatergic signaling, which correlated with the severity of cardiac steatosis and the aberrant activation of CGCs. The combined therapy was found to activate the Janus kinase 1 (JAK1)/signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) pathway, effectively attenuated lipid accumulation and over-recruitment of CGCs and deprivation of glutamatergic nerves. Conclusion These findings underscore the potential of digilanid C and ES combination therapy as a novel approach to modulate the complex interplay between neurovascular dynamics and metabolic dysregulation in CHF.
Load More