In the landscape of infectious diseases, human coronaviruses such as SARS-CoV, MERS-CoV, and SARS-CoV-2 pose significant threats, characterized by severe respiratory illnesses and notable resistance to conventional treatments due to their rapid evolution and the emergence of diverse variants, particularly within SARS-CoV-2. This study investigated the development of broad-spectrum coronavirus vaccines using heterodimeric RBD-Fc proteins engineered through the "Knob-into-Hole" technique. We constructed various recombinant proteins incorporating the receptor-binding domains (RBDs) of different coronaviruses. Heterodimers combining RBDs from SARS-CoV-2 with those of SARS-CoV or MERS-CoV elicited superior neutralizing responses compared to homodimeric proteins in murine models. Additionally, heterotetrameric proteins, specifically D614G_Delta/BA.1_XBB.1.5-RBD and MERS_D614G/BA.1_XBB.1.5-RBD, elicited remarkable breadth and potency in neutralizing all known SARS-CoV-2 variants, SARS-CoV, related sarbecoviruses like GD-Pangolin and WIV1, and even MERS-CoV pseudoviruses. Furthermore, these heterotetrameric proteins also demonstrated enhanced cellular immune responses. These findings underscore the potential of recombinant hetero proteins as a universal vaccine strategy against current and future coronavirus threats.

Abstract SARS-CoV-2 is continuing to evolve and diversify, with an array of various Omicron sub-lineages, including BA.5, BA.2.75, BN.1, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, XBB and XBB.1.5, now circulating globally at recent time. In this study, we evaluated the neutralization sensitivity of a comprehensive panel of Omicron subvariants to sera from different clinical cohorts, including individuals who received homologous or heterologous booster vaccinations, vaccinated people who had Delta or BA.2 breakthrough infection in previous waves, and patients who had BA.5 or BF.7 breakthrough infection in the current wave in China. All the Omicron subvariants exhibited substantial neutralization evasion, with BQ.1, BQ.1.1, XBB.1, and XBB.1.5 being the strongest escaped subvariants. Sera from Omicron breakthrough infection, especially the recent BA.5 or BF.7 breakthrough infection, exhibited higher neutralizing activity against all Omicron sub-lineages, indicating the chance of BA.5 and BF.7 being entirely replaced by BQ or XBB subvariants in China in a short-term might be low. We also demonstrated that the BQ and XBB subvariants were the most resistant viruses to monoclonal antibodies. Continuing to monitor the immune escape of SARS-CoV-2 emerging variants and developing novel broad-spectrum vaccines and antibodies are still crucial.

As the SARS-CoV-2 virus continues to evolve, novel XBB sub-lineages such as XBB.1.5, XBB.1.16, EG.5, HK.3 (FLip), and XBB.2.3, as well as the most recent BA.2.86, have been identified and aroused global concern. Understanding the efficacy of current vaccines and the immune system9s response to these emerging variants is critical for global public health. In this study, we evaluated the neutralization activities of sera from participants who received COVID-19 inactivated vaccines, or a booster vaccination of the recently approved tetravalent protein vaccine in China (SCTV01E), or had contracted a breakthrough infection with BA.5/BF.7/XBB virus. Comparative analysis of their neutralization profiles against a broad panel of 30 SARS-CoV-2 sub-lineage viruses revealed that strains such as BQ.1.1, CH.1.1, and all the XBB sub-lineages exhibited heightened resistance to neutralization than previous variants, however, despite the extra mutations carried by emerging XBB sub-lineages and BA.2.86, they did not demonstrate significantly increased resistance to neutralization compared to XBB.1.5. Encouragingly, the SCTV01E booster vaccination consistently induced robust and considerably higher neutralizing titers against all these variants than breakthrough infection did. Cellular immunity assays also showed that the SCTV01E booster vaccination elicited a higher frequency of virus-specific memory B cells but not IFN-γ secreting T cells. Our findings underline the importance of developing novel multivalent vaccines to more effectively combat future viral variants.

Abstract The current SARS-CoV-2 variants strikingly evade all authorized monoclonal antibodies and threaten the efficacy of serum-neutralizing activity elicited by vaccination or prior infection, urging the need to develop antivirals against SARS-CoV-2 and related sarbecoviruses. Here, we identified both potent and broadly neutralizing antibodies from a five-dose vaccinated donor who exhibited cross-reactive serum neutralizing activity against diverse coronaviruses. Through single B cell sorting and sequencing followed by a tailor-made computational pipeline, we successfully selected 86 antibodies with potential cross-neutralizing ability from 684 antibody sequences. Among them, one potently neutralized all SARS-CoV-2 variants that arose prior to Omicron BA.5, and the other three could broadly neutralize all current SARS-CoV-2 variants of concern, SARS-CoV and their related sarbecoviruses (Pangolin-GD, RaTG13, WIV-1, and SHC014). Cryo-EM analysis demonstrates that these antibodies have diverse neutralization mechanisms, such as disassembling spike trimers, or binding to RBM or SD1 to affect ACE2 binding. In addition, prophylactic administration of these antibodies significantly protects nasal turbinate and lung infections against BA.1, XBB.1 and SARS-CoV viral challenge in golden Syrian hamsters, respectively. This study reveals the potential utility of computational process to assist screening cross-reactive antibodies, as well as the potency of vaccine-induced broadly neutralizing antibodies against current SARS-CoV-2 variants and related sarbecoviruses, offering promising avenues for the development of broad therapeutic antibody drugs.