JF
Jianxun Feng
Author with expertise in Structure and Function of G Protein-Coupled Receptors
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
8
(100% Open Access)
Cited by:
2
h-index:
29
/
i10-index:
45
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
3

Targeting the SHP2 phosphatase promotes vascular damage and inhibition of tumor growth

Yuyi Wang et al.Oct 7, 2020
+10
M
J
Y
Abstract The tyrosine phosphatase SHP2 is oncogenic in cancers driven by receptor-tyrosine-kinases, and SHP2 inhibition reduces tumor growth. Here, we report that SHP2 is an essential promoter of endothelial cell survival and growth in the remodeling tumor vasculature. Using genetic and chemical approaches to inhibit SHP2 activity in endothelial cells, we show that SHP2 inhibits pro-apoptotic STAT3 and stimulates proliferative ERK1/2 signaling. Systemic SHP2 inhibition in mice bearing tumors selected for SHP2-independent tumor-cell growth, promotes degeneration of the tumor vasculature and blood extravasation; reduces tumor vascularity and blood perfusion; and increases tumor hypoxia and necrosis. Reduction of tumor growth ensues, independent of SHP2 targeting in the tumor cells, blocking immune checkpoints or recruiting anti-tumor macrophages. We also show that inhibiting the Angiopoietin/TIE2/AKT cascade magnifies the vascular and anti-tumor effects of SHP2 inhibition by blocking tumor endothelial AKT signaling, not a target of SHP2. Since the SHP2 and Ang2/TIE2 pathways are active in vascular endothelial cells of human melanoma and colon carcinoma, SHP2 inhibitors alone or with Ang2/Tie2 inhibitors hold promise to effectively target the tumor endothelium.
3
3.0
Citation1
3
Save
1

Removing the Gβγ-SNAP25 brake on exocytosis enhances insulin action, promotes adipocyte browning, and protects against diet-induced obesity

Ryan Ceddia et al.Apr 30, 2020
+13
S
Y
R
Abstract Negative regulation of exocytosis from secretory cells throughout the body is accomplished through inhibitory signals from G i/o G protein-coupled receptors by Gβγ subunit inhibition of two common mechanisms: (i) decreased calcium entry and (ii) direct interaction of Gβγ with the Soluble N -ethylmaleimide-sensitive factor Attachment Protein (SNAP) Receptor (SNARE) plasma membrane fusion machinery. We have previously shown that disabling the second mechanism with a truncation of SNAP25 (SNAP25 Δ3/Δ3 ) decreases the affinity of Gβγ for the SNARE complex, leaving exocytotic fusion as well as modulation of calcium entry intact but disabling GPCR inhibition of exocytosis. Here we report significant beneficial metabolic remodeling in mice carrying this mutation. Chow-fed SNAP25 Δ3/Δ3 mice exhibit enhanced insulin sensitivity and increased beiging of white fat. In response to a high fat diet, the metabolic protection was amplified in SNAP25 Δ3/Δ3 mice. Glucose homeostasis, whole body insulin action, and insulin-mediated glucose uptake into white adipose tissue were improved along with resistance to diet-induced obesity. This metabolic protection in SNAP25 Δ3/Δ3 mice occurred without compromising the physiological response to fasting or cold. All metabolic phenotypes were reversed at thermoneutrality, suggesting basal autonomic activity is required. Direct electrode stimulation of sympathetic neurons exocytosis from SNAP25 Δ3/Δ3 inguinal adipose depot resulted in enhanced and prolonged norepinephrine release. Thus, the Gβγ-SNARE interaction represents a cellular mechanism that deserves further exploration as a new avenue for combatting metabolic disease. GRAPHICAL ABSTRACT
1
Citation1
0
Save
0

Frontal noradrenergic and cholinergic transients exhibit distinct spatiotemporal dynamics during competitive decision-making

Hongli Wang et al.Jan 24, 2024
+4
E
H
H
Norepinephrine (NE) and acetylcholine (ACh) are neuromodulators that are crucial for learning and decision-making. In the cortex, NE and ACh are released at specific sites along neuromodulatory axons, which would constrain their spatiotemporal dynamics at the subcellular scale. However, how the fluctuating patterns of NE and ACh signaling may be linked to behavioral events is unknown. Here, leveraging genetically encoded NE and ACh indicators, we use two-photon microscopy to visualize neuromodulatory signals in the superficial layer of the mouse medial frontal cortex during decision-making. Head-fixed mice engage in a competitive game called matching pennies against a computer opponent. We show that both NE and ACh transients carry information about decision-related variables including choice, outcome, and reinforcer. However, the two neuromodulators differ in their spatiotemporal pattern of task-related activation. Spatially, NE signals are more segregated with choice and outcome encoded at distinct locations, whereas ACh signals can multiplex and reflect different behavioral correlates at the same site. Temporally, task-driven NE transients were more synchronized and peaked earlier than ACh transients. To test functional relevance, using optogenetics we found that evoked elevation of NE, but not ACh, in the medial frontal cortex increases the propensity of the animals to switch and explore alternate options. Taken together, the results reveal distinct spatiotemporal patterns of rapid ACh and NE transients at the subcellular scale during decision-making in mice, which may endow these neuromodulators with different ways to impact neural plasticity to mediate learning and adaptive behavior.
0

Phase synchrony between prefrontal noradrenergic and cholinergic signals indexes inhibitory control

Yuxiang Liu et al.May 17, 2024
+5
Y
Y
Y
Abstract Inhibitory control is a critical executive function that allows animals to suppress their impulsive behavior in order to achieve certain goals or avoid punishment. We investigated norepinephrine (NE) and acetylcholine (ACh) dynamics and population neuronal activity in the prefrontal cortex during inhibitory control. Using fluorescent sensors to measure extracellular levels of NE and ACh, we simultaneously recorded the dynamics of prefrontal NE and ACh in mice performing an inhibitory control task. The prefrontal NE and ACh signals exhibited strong coherence at 0.4-0.8 Hz. Chemogenetic inhibition of locus coeruleus (LC) neurons that project to the basal forebrain region reduced inhibitory control performance to chance levels. However, this manipulation did not diminish the difference in NE/ACh signals between successful and failed trials; instead, it abolished the difference in NE-ACh phase synchrony between the successful and failed trials, indicating that NE-ACh phase synchrony is a task-relevant neuromodulatory feature. Chemogenetic inhibition of cholinergic neurons that project to the LC region did not impair the inhibitory control performance, nor did it abolish the difference in NE-ACh phase synchrony between successful or failed trials, further confirming the relevance of NE-ACh phase synchrony to inhibitory control. To understand the possible effect of NE-ACh synchrony on prefrontal population activity, we employed Neuropixels to record from the prefrontal cortex with and without inhibiting LC neurons that project to the basal forebrain during inhibitory control. The LC inhibition reduced the number of prefrontal neurons encoding inhibitory control. Demixed principal component analysis (dPCA) further revealed that population firing patterns representing inhibitory control were impaired by the LC inhibition. Disparities in NE-ACh phase synchrony relevant to inhibitory control occurred only in the prefrontal cortex, but not in the parietal cortex, somatosensory cortex, and the somatosensory thalamus. Taken together, these findings suggest that the LC modulates inhibitory control through its collective effect with cholinergic systems on population activity in the prefrontal cortex. Our results further revealed that NE-ACh phase synchrony is a critical neuromodulatory feature with important implications for cognitive control.
1

Spatiotemporal organization of prefrontal norepinephrine influences neuronal activity

Samira Glaeser-Khan et al.Jun 9, 2023
+5
N
Y
S
Abstract Norepinephrine (NE), a neuromodulator released by locus coeruleus neurons throughout cortex, influences arousal and learning through extra-synaptic vesicle exocytosis. While NE within cortical regions has been viewed as a homogenous field, recent studies have demonstrated heterogeneous axonal dynamics and advances in GPCR-based fluorescent sensors permit direct observation of the local dynamics of NE at cellular scale. To investigate how the spatiotemporal dynamics of NE release in the PFC affect neuronal firing, we employed in-vivo two-photon imaging of layer 2/3 of PFC in order to observe fine-scale neuronal calcium and NE dynamics concurrently. We found that local and global NE fields can decouple from one another, providing a substrate for local NE spatiotemporal activity patterns. Optic flow analysis revealed putative release and reuptake events which can occur at the same location, albeit at different times, indicating the potential to create a heterogeneous NE field. Utilizing generalized linear models, we demonstrated that cellular Ca2+ fluctuations are influenced by both the local and global NE field. However, during periods of local/global NE field decoupling, the local field drives cell firing dynamics rather than the global field. These findings underscore the significance of localized, phasic NE fluctuations for structuring cell firing, which may provide local neuromodulatory control of cortical activity.
13

Monitoring norepinephrine releasein vivousing next-generation GRABNEsensors

Jianxun Feng et al.Jun 25, 2023
+10
J
J
J
Summary Norepinephrine (NE) is an essential biogenic monoamine neurotransmitter, yet researches using prototype NE sensors were limited by their low sensitivities. Here, we developed next-generation versions of GPCR activation-based NE sensors (GRAB NE2m and GRAB NE2h ) with a superior response, high sensitivity and selectivity to NE both in vitro and in vivo . Notably, these sensors can detect NE release triggered by either optogenetic or behavioral stimuli in freely moving mice, producing robust signals in the locus coeruleus and hypothalamus. With the development of a novel transgenic mouse line, we recorded both NE release and calcium dynamics with dual-color fiber photometry throughout the sleep-wake cycle; moreover, dual-color mesoscopic imaging revealed cell type‒specific spatiotemporal dynamics of NE and calcium during sensory processing and locomotion. Thus, these new GRAB NE sensors are valuable tools for monitoring the precise spatiotemporal release of NE in vivo , providing new insights into the physiological and pathophysiological roles of NE.
1

Bone marrow hemogenic endothelial cells contribute multilineage hematopoietic progenitors in adult mice

Jianxun Feng et al.Sep 10, 2022
+6
J
J
J
SUMMARY During development, hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs) originate from a subset of hemogenic endothelial cells (ECs) through a process of endothelial-to-hematopoietic transition (EHT). This process is temporally restricted to short developmental windows and generates HSPC with distinct capabilities for hematopoiesis. Although it is generally thought that adult hematopoiesis is sustained by HSCs derived from hemogenic endothelium during development, some observations point to EHT persistence in the late fetus/perinatally. Here we use lineage tracking and bioinformatics analysis to assess the presence of hemogenic endothelial cells in the adult mouse. Our analysis identifies a subset of bone marrow-resident adult endothelial cells, characterized by the expression of VE-Cadherin and the transcription factor RUNX1, that produce CD45 + hematopoietic cells. This EHT generates hematopoietic progenitors, and mature myeloid and lymphoid cells in the adult mouse. Our results reveal the identification of a distinct source of adult blood.
1

Dynamic fluctuations of the locus coeruleus-norepinephrine system underlie sleep state transitions

Celia Kjaerby et al.Sep 2, 2020
+15
N
M
C
Summary We normally regard sleep and wake as two distinct opposing brain states, where sleep requires silence of wake-promoting structures such as the locus coeruleus (LC)-norepinephrine (NE) system. We set out to investigate how cortical NE dynamics and NE-related astrocytic activity relates to LC population activity during sleep states. We show that LC displays regular phasic activity bouts during NREM sleep leading to a slow oscillatory pattern of prefrontal NE levels of which the majority of NE increases does not lead to awakening. NE troughs link to sleep spindles and continued NE decline transitions into REM sleep. Last, we show that prefrontal astrocytes have reduced sensitivity towards NE during sleep. Our results suggest that dynamic changes in the activity of wake-promoting systems during sleep create alternation between crucial sleep processes and broadening of sensitivity towards incoming sensory input. Highlights Extracellular levels of norepinephrine display dynamic changes during NREM and REM sleep Phasic activity of locus coeruleus neurons during NREM underlies slow norepinephrine oscillations Spindles occur at norepinephrine troughs and are abolished by norepinephrine increases Increased spindles prior to REM reflect the beginning of a long-lasting norepinephrine decline REM episodes are characterized by a sub-threshold continuous norepinephrine decline The responsiveness of astrocytic Ca 2+ to norepinephrine is reduced during sleep