Predicting responses to immunotherapy Colon cancers with loss-of-function mutations in the mismatch repair (MMR) pathway have favorable responses to PD-1 blockade immunotherapy. In a phase 2 clinical trial, Le et al. showed that treatment success is not just limited to colon cancer (see the Perspective by Goswami and Sharma). They found that a wide range of different cancer types with MMR deficiency also responded to PD-1 blockade. The trial included some patients with pancreatic cancer, which is one of the deadliest forms of cancer. The clinical trial is still ongoing, and around 20% of patients have so far achieved a complete response. MMR deficiency appears to be a biomarker for predicting successful treatment outcomes for several solid tumors and indicates a new therapeutic option for patients harboring MMR-deficient cancers. Science , this issue p. 409 ; see also p. 358

We describe the landscape of genomic alterations in cutaneous melanomas through DNA, RNA, and protein-based analysis of 333 primary and/or metastatic melanomas from 331 patients. We establish a framework for genomic classification into one of four subtypes based on the pattern of the most prevalent significantly mutated genes: mutant BRAF, mutant RAS, mutant NF1, and Triple-WT (wild-type). Integrative analysis reveals enrichment of KIT mutations and focal amplifications and complex structural rearrangements as a feature of the Triple-WT subtype. We found no significant outcome correlation with genomic classification, but samples assigned a transcriptomic subclass enriched for immune gene expression associated with lymphocyte infiltrate on pathology review and high LCK protein expression, a T cell marker, were associated with improved patient survival. This clinicopathological and multi-dimensional analysis suggests that the prognosis of melanoma patients with regional metastases is influenced by tumor stroma immunobiology, offering insights to further personalize therapeutic decision-making.

Summary

 Papillary thyroid carcinoma (PTC) is the most common type of thyroid cancer. Here, we describe the genomic landscape of 496 PTCs. We observed a low frequency of somatic alterations (relative to other carcinomas) and extended the set of known PTC driver alterations to include EIF1AX, PPM1D, and CHEK2 and diverse gene fusions. These discoveries reduced the fraction of PTC cases with unknown oncogenic driver from 25% to 3.5%. Combined analyses of genomic variants, gene expression, and methylation demonstrated that different driver groups lead to different pathologies with distinct signaling and differentiation characteristics. Similarly, we identified distinct molecular subgroups of BRAF-mutant tumors, and multidimensional analyses highlighted a potential involvement of oncomiRs in less-differentiated subgroups. Our results propose a reclassification of thyroid cancers into molecular subtypes that better reflect their underlying signaling and differentiation properties, which has the potential to improve their pathological classification and better inform the management of the disease.

SEEK and you may find cancer earlier Many cancers can be cured by surgery and/or systemic therapies when detected before they have metastasized. This clinical reality, coupled with the growing appreciation that cancer's rapid genetic evolution limits its response to drugs, have fueled interest in methodologies for earlier detection of the disease. Cohen et al. developed a noninvasive blood test, called CancerSEEK that can detect eight common human cancer types (see the Perspective by Kalinich and Haber). The test assesses eight circulating protein biomarkers and tumor-specific mutations in circulating DNA. In a study of 1000 patients previously diagnosed with cancer and 850 healthy control individuals, CancerSEEK detected cancer with a sensitivity of 69 to 98% (depending on cancer type) and 99% specificity. Science , this issue p. 926 ; see also p. 866

Aneuploidy, whole chromosome or chromosome arm imbalance, is a near-universal characteristic of human cancers. In 10,522 cancer genomes from The Cancer Genome Atlas, aneuploidy was correlated with TP53 mutation, somatic mutation rate, and expression of proliferation genes. Aneuploidy was anti-correlated with expression of immune signaling genes, due to decreased leukocyte infiltrates in high-aneuploidy samples. Chromosome arm-level alterations show cancer-specific patterns, including loss of chromosome arm 3p in squamous cancers. We applied genome engineering to delete 3p in lung cells, causing decreased proliferation rescued in part by chromosome 3 duplication. This study defines genomic and phenotypic correlates of cancer aneuploidy and provides an experimental approach to study chromosome arm aneuploidy.

Summary

 DNA damage repair (DDR) pathways modulate cancer risk, progression, and therapeutic response. We systematically analyzed somatic alterations to provide a comprehensive view of DDR deficiency across 33 cancer types. Mutations with accompanying loss of heterozygosity were observed in over 1/3 of DDR genes, including TP53 and BRCA1/2. Other prevalent alterations included epigenetic silencing of the direct repair genes EXO5, MGMT, and ALKBH3 in ∼20% of samples. Homologous recombination deficiency (HRD) was present at varying frequency in many cancer types, most notably ovarian cancer. However, in contrast to ovarian cancer, HRD was associated with worse outcomes in several other cancers. Protein structure-based analyses allowed us to predict functional consequences of rare, recurrent DDR mutations. A new machine-learning-based classifier developed from gene expression data allowed us to identify alterations that phenocopy deleterious TP53 mutations. These frequent DDR gene alterations in many human cancers have functional consequences that may determine cancer progression and guide therapy.

Tumor-infiltrating immune cells have been linked to prognosis and response to immunotherapy; however, the levels of distinct immune cell subsets and the signals that draw them into a tumor, such as the expression of antigen presenting machinery genes, remain poorly characterized. Here, we employ a gene expression-based computational method to profile the infiltration levels of 24 immune cell populations in 19 cancer types. We compare cancer types using an immune infiltration score and a T cell infiltration score and find that clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is among the highest for both scores. Using immune infiltration profiles as well as transcriptomic and proteomic datasets, we characterize three groups of ccRCC tumors: T cell enriched, heterogeneously infiltrated, and non-infiltrated. We observe that the immunogenicity of ccRCC tumors cannot be explained by mutation load or neo-antigen load, but is highly correlated with MHC class I antigen presenting machinery expression (APM). We explore the prognostic value of distinct T cell subsets and show in two cohorts that Th17 cells and CD8+ T/Treg ratio are associated with improved survival, whereas Th2 cells and Tregs are associated with negative outcomes. Investigation of the association of immune infiltration patterns with the subclonal architecture of tumors shows that both APM and T cell levels are negatively associated with subclone number. Our analysis sheds light on the immune infiltration patterns of 19 human cancers and unravels mRNA signatures with prognostic utility and immunotherapeutic biomarker potential in ccRCC.

Summary

 Comprehensive multiplatform analysis of 80 uveal melanomas (UM) identifies four molecularly distinct, clinically relevant subtypes: two associated with poor-prognosis monosomy 3 (M3) and two with better-prognosis disomy 3 (D3). We show that BAP1 loss follows M3 occurrence and correlates with a global DNA methylation state that is distinct from D3-UM. Poor-prognosis M3-UM divide into subsets with divergent genomic aberrations, transcriptional features, and clinical outcomes. We report change-of-function SRSF2 mutations. Within D3-UM, EIF1AX- and SRSF2/SF3B1-mutant tumors have distinct somatic copy number alterations and DNA methylation profiles, providing insight into the biology of these low- versus intermediate-risk clinical mutation subtypes.

We conducted the largest investigation of predisposition variants in cancer to date, discovering 853 pathogenic or likely pathogenic variants in 8% of 10,389 cases from 33 cancer types. Twenty-one genes showed single or cross-cancer associations, including novel associations of SDHA in melanoma and PALB2 in stomach adenocarcinoma. The 659 predisposition variants and 18 additional large deletions in tumor suppressors, including ATM, BRCA1, and NF1, showed low gene expression and frequent (43%) loss of heterozygosity or biallelic two-hit events. We also discovered 33 such variants in oncogenes, including missenses in MET, RET, and PTPN11 associated with high gene expression. We nominated 47 additional predisposition variants from prioritized VUSs supported by multiple evidences involving case-control frequency, loss of heterozygosity, expression effect, and co-localization with mutations and modified residues. Our integrative approach links rare predisposition variants to functional consequences, informing future guidelines of variant classification and germline genetic testing in cancer.

We report a comprehensive molecular characterization of pheochromocytomas and paragangliomas (PCCs/PGLs), a rare tumor type. Multi-platform integration revealed that PCCs/PGLs are driven by diverse alterations affecting multiple genes and pathways. Pathogenic germline mutations occurred in eight PCC/PGL susceptibility genes. We identified CSDE1 as a somatically mutated driver gene, complementing four known drivers (HRAS, RET, EPAS1, and NF1). We also discovered fusion genes in PCCs/PGLs, involving MAML3, BRAF, NGFR, and NF1. Integrated analysis classified PCCs/PGLs into four molecularly defined groups: a kinase signaling subtype, a pseudohypoxia subtype, a Wnt-altered subtype, driven by MAML3 and CSDE1, and a cortical admixture subtype. Correlates of metastatic PCCs/PGLs included the MAML3 fusion gene. This integrated molecular characterization provides a comprehensive foundation for developing PCC/PGL precision medicine.