Transcranial magnetic stimulation (TMS) to the dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC) is an effective treatment for depression, but the neural effects after TMS remains unclear. TMS paired with electroencephalography (TMS-EEG) can causally probe these neural effects. Nonetheless, variability in single pulse TMS-evoked potentials (TEPs) across dlPFC subregions, and potential artifact induced by muscle activation, necessitate detailed mapping for accurate treatment monitoring. To characterize early TEPs anatomically and temporally (20-50 ms) close to the TMS pulse (EL-TEPs), as well as associated muscle artifacts (<20 ms), across the dlPFC. We hypothesized that TMS location and angle influence EL-TEPs, and specifically that conditions with larger muscle artifact may exhibit lower observed EL-TEPs due to over-rejection during preprocessing. Additionally, we sought to determine an optimal group-level TMS target and angle, while investigating the potential benefits of a personalized approach. In 16 healthy participants, we applied single-pulse TMS to six targets within the dlPFC at two coil angles and measured EEG responses. Stimulation location significantly influenced observed EL-TEPs, with posterior and medial targets yielding larger EL-TEPs. Regions with high EL-TEP amplitude had less muscle artifact, and vice versa. The best group-level target yielded 102% larger EL-TEP responses compared to other dlPFC targets. Optimal dlPFC target differed across subjects, suggesting that a personalized targeting approach might boost the EL-TEP by an additional 36%. EL-TEPs can be probed without significant muscle-related confounds in posterior-medial regions of the dlPFC. The identification of an optimal group-level target and the potential for further refinement through personalized targeting hold significant implications for optimizing depression treatment protocols.

Abstract Background Cortico-cortical evoked potentials (CCEPs) recorded by stereo-electroencephalography (SEEG) are a valuable clinical tool to investigate brain reactivity and effective connectivity. However, these invasive recordings are spatially sparse since they depend on clinical needs. This sparsity hampers systematic comparisons across-subjects, the detection of the whole-brain spatiotemporal properties of CCEPs, as well as their relationships with classic sensory evoked potentials. Objective To demonstrate that CCEPs recorded by high-density electroencephalography (hd-EEG) are sensitive to changes in stimulation parameters and compensate for the limitations typical of invasive recordings. Methods SEEG and hd-EEG activities were simultaneously recorded during SPES in drug-resistant epileptic patients (N=36). Changes in stimulation parameters encompassed physical (pulse intensity and width), geometrical (angle and position with respect to white/grey matter) and topological (stimulated cortical area) properties. Differences were assessed by measuring the overall responses and the amplitude of N1 and N2 components of the CCEPs, and by their spectral profiles. Results While invasive and non-invasive CCEPs were generally correlated, differences in pulse duration, angle and stimulated cortical area were better captured by hd-EEG. Further, hd-EEG responses to SPES reproduced basic features of responses to transcranial magnetic stimulation and showed a much larger amplitude as compared to typical sensory evoked potentials. Conclusions The present results show that macroscale hd-EEG recordings are exquisitely sensitive to variations in SPES parameters, including local changes in physical and geometrical stimulus properties, while providing valuable information about whole-brain dynamics. Moreover, the common reference space across subjects represented by hd-EEG may facilitate the construction of a perturbational atlas of effective connectivity. Highlights CCEPs recorded with hd-EEG and SEEG are correlated. hd-EEG recording is highly sensitive to changes in stimulation parameters. hd-EEG responses show higher amplitude responses with respect to non-invasive ones. Simultaneous recordings provide a fixed observation point across subjects.

Abstract Deidentifying MRIs constitutes an imperative challenge, as it aims at precluding the possibility of re-identification of a research subject or patient, but at the same time it should preserve as much geometrical information as possible, in order to maximize data reusability and to facilitate interoperability. Although several deidentification methods exist, no comprehensive and comparative evaluation of deidentification performance has been carried out across them. Moreover, the possible ways these methods can compromise subsequent analysis has not been exhaustively tested. To tackle these issues, we developed AnonyMI, a novel MRI deidentification method, implemented as a user-friendly 3D Slicer plugin-in, which aims at providing a balance between identity protection and geometrical preservation. To test these features, we performed two series of analyses on which we compared AnonyMI to other two state-of-the-art methods, to evaluate, at the same time, how efficient they are at deidentifying MRIs and how much they affect subsequent analyses, with particular emphasis on source localization procedures. Our results show that all three methods significantly reduce the re-identification risk but AnonyMI provides the best geometrical conservation. Notably, it also offers several technical advantages such as a user-friendly interface, multiple input-output capabilities, the possibility of being tailored to specific needs, batch processing and efficient visualization for quality assurance.

We currently lack a robust and reliable method to probe cortical excitability noninvasively from the human dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC), a region heavily implicated in psychiatric disorders. We recently found that the strength of early and local dlPFC single pulse transcranial magnetic stimulation (TMS)-evoked potentials (EL-TEPs) varied widely depending on the anatomical subregion probed, with more medial regions eliciting stronger responses than anterolateral sites. Despite these differences in amplitude of response, the reliability at each target is not known.To evaluate the reliability of EL-TEPs across the dlPFC.In 15 healthy subjects, we quantified within-session reliability of dlPFC EL-TEPs after single pulse TMS to six dlPFC subregions. We evaluated the concordance correlation coefficient (CCC) across targets and analytical parameters including time window, quantification method, region of interest, sensor-vs. source-space, and number of trials.At least one target in the anterior and posterior dlPFC produced reliable EL-TEPs (CCC>0.7). The medial target was most reliable (CCC = 0.78) and the most anterior target was least reliable (CCC = 0.24). ROI size and type (sensor vs. source space) did not affect reliability. Longer (20-60 ms, CCC = 0.62) and later (30-60 ms, CCC = 0.61) time windows resulted in higher reliability compared to earlier and shorter (20-40 ms, CCC 0.43; 20-50 ms, CCC = 0.55) time windows. Peak-to-peak quantification resulted in higher reliability than the mean of the absolute amplitude. Reliable EL-TEPs (CCC up to 0.86) were observed using only 25 TMS trials for a medial dlPFC target.Medial TMS location, wider time window (20-60ms), and peak-to-peak quantification improved reliability. Highly reliable EL-TEPs can be extracted from dlPFC after only a small number of trials.Medial dlPFC target improved EL-TEP reliability compared to anterior targets.After optimizing analytical parameters, at least one anterior and one posterior target was reliable (CCC>0.7).Longer (20-60 ms) and later (30-60 ms) time windows were more reliable than earlier and shorter (20-40 ms or 20-50 ms) latencies.Peak-to-peak quantification resulted in higher reliability compared to the mean of the absolute amplitude.As low as 25 trials can yield reliable EL-TEPs from the dlPFC.

ABSTRACT Objective We currently lack a robust noninvasive method to measure prefrontal excitability in humans. Concurrent TMS and EEG in the prefrontal cortex is usually confounded by artifacts. Here we asked if real-time optimization could reduce artifacts and enhance a TMS-EEG measure of left prefrontal excitability. Methods This closed-loop optimization procedure adjusts left dlPFC TMS coil location, angle, and intensity in real-time based on the EEG response to TMS. Our outcome measure was the left prefrontal early (20-60 ms) and local TMS-evoked potential (EL-TEP). Results In 18 healthy participants, this optimization of coil angle and brain target significantly reduced artifacts by 63% and, when combined with an increase in intensity, increased EL-TEP magnitude by 75% compared to a non-optimized approach. Conclusions Real-time optimization of TMS parameters during dlPFC stimulation can enhance the EL-TEP. Significance Enhancing our ability to measure prefrontal excitability is important for monitoring pathological states and treatment response. Highlights We developed a real-time closed-loop optimization procedure to obtain high amplitude early local TEPs (EL-TEPs) from dlPFC TMS. Sequential optimization of coil angle and brain target reduced artifacts by 63%. Sequential optimization of coil angle, brain target, and intensity increased EL-TEP amplitude by 75%.

ABSTRACT The human brain exhibits a modular and hierarchical structure, spanning low-order sensorimotor to high-order cognitive/affective systems. What is the causal significance of this organization for brain dynamics and information processing properties? We investigated this question using rare simultaneous multimodal electrophysiology (stereotactic and scalp EEG) recordings in patients during presurgical intracerebral electrical stimulation (iES). Our analyses revealed an anatomical gradient of excitability across the cortex, with stronger iES-evoked EEG responses in high-order compared to low-order regions. Mathematical modeling further showed that this variation in excitability levels results from a differential dependence of recurrent feedback from non-stimulated regions across the anatomical hierarchy, and could be extinguished by suppressing those connections in-silico. High-order brain regions/networks thus show a more functionally integrated processing style than low-order ones, which manifests as a spatial gradient of excitability that is emergent from, and causally dependent on, the underlying hierarchical network structure.

ABSTRACT Predictive and reactive behaviors represent two mutually exclusive strategies for successfully completing a sensorimotor task. It is thought that predictive actions are based on the medial premotor system, in the superior frontal gyrus (SFG) and reactive stimulus-response behaviors rely on a lateral premotor system, in the inferior frontal gyrus (IFG). The frontal aslant tract (FAT), a white matter tract connecting SFG and IFG, is a possible neural substrate of the predictive/reactive interactions. We used diffusion-weighted imaging (DWI) of 17 male and female healthy human volunteers, to dissect 3 sub-bundles of fibers belonging to the left FAT (bundles 1, 2 and 3), arising ventrally from 1) the ventral precentral gyrus, 2) midway between the PCG and pars opercularis (POp) and 3) the POp and terminating dorsally in 3 different parts of the SFG, in a caudal-rostral order. We applied online transcranial magnetic stimulation (TMS) to 6 spots, corresponding to the medial and lateral terminations of bundles 1-3 during the fixed-duration set period of a delayed reaction task, that can be solved using a predictive (anticipatory) strategy or with a reactive strategy. Results showed that TMS changed the frequency of predictive/reactive strategies only when applied over 2 spots, the SFG and IFG terminations of bundle 2. Importantly, the effects of TMS were opposite when applied to the SFG or to the IFG. Our data show that the SFG and the IFG have opposite roles in producing predictive or reactive behavior and that reciprocal integration or competition is probably mediated by the FAT. Significance Statement As is well-known by athletes at starting blocks, interaction with the world can occur with a predictive strategy (anticipating a GO-signal) or a reactive strategy (waiting for the GO-signal to be manifest) and they are mutually exclusive. Here we showed, by using non-invasive brain stimulation (TMS), that two specific cortical regions in the superior frontal gyrus (SFG) and the inferior frontal gyrus (IFG) have opposite roles in facilitating a predictive or a reactive strategy. Importantly these two very distant regions but with highly interconnected functions are specifically connected by a small white matter bundle, which probably mediates the competition between predictive and reactive strategies. More generally, we show that the implementing anatomical connectivity in TMS studies strongly reduces spatial noise.

Precisely localizing the sources of brain activity as recorded by EEG is a fundamental procedure and a major challenge for both research and clinical practice. Even though many methods and algorithms have been proposed, their relative advantages and limitations are still not well established. Moreover, these methods involve tuning multiple parameters, for which no principled way of selection exists yet. These uncertainties are emphasized due to the lack of ground-truth for their validation and testing. Here we provide the first open dataset that comprises EEG recorded electrical activity originating from precisely known locations inside the brain of living humans. High-density EEG was recorded as single-pulse biphasic currents were delivered at intensities ranging from 0.1 to 5 mA through stereotactically implanted electrodes in diverse brain regions during pre-surgical evaluation of patients with drug-resistant epilepsy. The uses of this dataset range from the estimation of in vivo tissue conductivity to the development, validation and testing of forward and inverse solution methods.

Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to the dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC) is an effective treatment for depression, but the neural response to rTMS remains unclear. TMS with electroencephalography (TMS-EEG) can probe these neural effects, but variation in TMS-evoked potentials (TEPs) across the dlPFC are not well characterized and often obscured by muscle artifact. Mapping TEPs and artifacts across dlPFC targets is needed to identify high fidelity subregions that can be used for rTMS treatment monitoring.To characterize 'early TEPs' anatomically and temporally close (20-50 ms) to the TMS pulse and associated muscle artifacts (<20 ms) across the dlPFC. We hypothesized that TMS location and angle would affect these early TEPs and that TEP size would be inversely related to muscle artifact. We sought to identify an optimal TMS target / angle for the group and asked if individualization would be beneficial.In 16 healthy participants, we applied single-pulse TMS to six targets within the dlPFC at two coil angles and measured EEG responses.Early TEPs were sensitive to stimulation location, with posterior and medial targets yielding larger early TEPs. Regions with high early TEP amplitude had less muscle artifact, and vice versa. The best group-level target yielded 102% larger TEP responses compared to other standard targets. Optimal TMS target differed across subjects, suggesting that a personalized targeting approach could boost the early TEP by additional 36%.The early TEPs can be probed without significant muscle-related confounds in posterior-medial regions of the dlPFC. A personalized targeting approach may further enhance the signal quality of the early TEP.Early TEPs varied significantly across the dlPFC as a function of TMS target.TMS targets with less muscle artifact had significantly larger early TEPs.Selection of a postero-medial target increased early TEPs by 102% compared to anterior targets.Retrospective target and angle optimization increased early TEPs by an additional 36%.