Background-Findings from family and twin studies suggest that genetic contributions to psychiatric disorders do not in all cases map to present diagnostic categories.We aimed to identify specific variants underlying genetic effects shared between the five disorders in the Psychiatric Genomics Consortium: autism spectrum disorder, attention deficit-hyperactivity disorder, bipolar disorder, major depressive disorder, and schizophrenia.Methods-We analysed genome-wide single-nucleotide polymorphism (SNP) data for the five disorders in 33 332 cases and 27 888 controls of European ancestory.To characterise allelic effects on each disorder, we applied a multinomial logistic regression procedure with model selection to identify the best-fitting model of relations between genotype and phenotype.We examined cross-disorder effects of genome-wide significant loci previously identified for bipolar disorder and schizophrenia, and used polygenic risk-score analysis to examine such effects from a broader set of common variants.We undertook pathway analyses to establish the biological associations underlying genetic overlap for the five disorders.We used enrichment analysis of expression quantitative trait loci (eQTL) data to assess whether SNPs with cross-disorder association were enriched for regulatory SNPs in post-mortem brain-tissue samples.Findings-SNPs at four loci surpassed the cutoff for genome-wide significance (p<5×10 -8 ) in the primary analysis: regions on chromosomes 3p21 and 10q24, and SNPs within two L-type voltage-gated calcium channel subunits, CACNA1C and CACNB2.Model selection analysis supported effects of these loci for several disorders.Loci previously associated with bipolar

Naomi Wray and colleagues report an analysis of genome-wide association data sets from the Psychiatric Genomics Consortium for five psychiatric disorders. They find that common variation explains 17–29% of the variance in liability and provide further support for a shared genetic etiology for these related psychiatric disorders. Most psychiatric disorders are moderately to highly heritable. The degree to which genetic variation is unique to individual disorders or shared across disorders is unclear. To examine shared genetic etiology, we use genome-wide genotype data from the Psychiatric Genomics Consortium (PGC) for cases and controls in schizophrenia, bipolar disorder, major depressive disorder, autism spectrum disorders (ASD) and attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). We apply univariate and bivariate methods for the estimation of genetic variation within and covariation between disorders. SNPs explained 17–29% of the variance in liability. The genetic correlation calculated using common SNPs was high between schizophrenia and bipolar disorder (0.68 ± 0.04 s.e.), moderate between schizophrenia and major depressive disorder (0.43 ± 0.06 s.e.), bipolar disorder and major depressive disorder (0.47 ± 0.06 s.e.), and ADHD and major depressive disorder (0.32 ± 0.07 s.e.), low between schizophrenia and ASD (0.16 ± 0.06 s.e.) and non-significant for other pairs of disorders as well as between psychiatric disorders and the negative control of Crohn's disease. This empirical evidence of shared genetic etiology for psychiatric disorders can inform nosology and encourages the investigation of common pathophysiologies for related disorders.

Head motion during functional MRI (fMRI) scanning can induce spurious findings and/or harm detection of true effects. Solutions have been proposed, including deleting (‘scrubbing’) or regressing out (‘spike regression’) motion volumes from fMRI time-series. These strategies remove motion-induced signal variations at the cost of destroying the autocorrelation structure of the fMRI time-series and reducing temporal degrees of freedom. ICA-based fMRI denoising strategies overcome these drawbacks but typically require re-training of a classifier, needing manual labeling of derived components (e.g. ICA-FIX; Salimi-Khorshidi et al. (2014)). Here, we propose an ICA-based strategy for Automatic Removal of Motion Artifacts (ICA-AROMA) that uses a small (n = 4), but robust set of theoretically motivated temporal and spatial features. Our strategy does not require classifier re-training, retains the data's autocorrelation structure and largely preserves temporal degrees of freedom. We describe ICA-AROMA, its implementation, and initial validation. ICA-AROMA identified motion components with high accuracy and robustness as illustrated by leave-N-out cross-validation. We additionally validated ICA-AROMA in resting-state (100 participants) and task-based fMRI data (118 participants). Our approach removed (motion-related) spurious noise from both rfMRI and task-based fMRI data to larger extent than regression using 24 motion parameters or spike regression. Furthermore, ICA-AROMA increased sensitivity to group-level activation. Our results show that ICA-AROMA effectively reduces motion-induced signal variations in fMRI data, is applicable across datasets without requiring classifier re-training, and preserves the temporal characteristics of the fMRI data.

Genetic influences on psychiatric disorders transcend diagnostic boundaries, suggesting substantial pleiotropy of contributing loci. However, the nature and mechanisms of these pleiotropic effects remain unclear. We performed analyses of 232,964 cases and 494,162 controls from genome-wide studies of anorexia nervosa, attention-deficit/hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, bipolar disorder, major depression, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, and Tourette syndrome. Genetic correlation analyses revealed a meaningful structure within the eight disorders, identifying three groups of inter-related disorders. Meta-analysis across these eight disorders detected 109 loci associated with at least two psychiatric disorders, including 23 loci with pleiotropic effects on four or more disorders and 11 loci with antagonistic effects on multiple disorders. The pleiotropic loci are located within genes that show heightened expression in the brain throughout the lifespan, beginning prenatally in the second trimester, and play prominent roles in neurodevelopmental processes. These findings have important implications for psychiatric nosology, drug development, and risk prediction.

Background: Animal studies show that prenatal maternal stress may be related to cognitive impairments in offspring. Therefore, we examined whether psychological and endocrinologic measures of stress during human pregnancy predicted developmental outcome of the infant at 3 and 8 months. Method: Self‐report data about daily hassles and pregnancy‐specific anxiety and salivary cortisol levels were collected in 170 nulliparous women in early, mid‐ and late pregnancy in a prospective design, in which healthy infants born at term were followed up after birth. Results: High levels of pregnancy‐specific anxiety in mid‐pregnancy predicted lower mental and motor developmental scores at 8 months ( p < .05). High amounts of daily hassles in early pregnancy were associated with lower mental developmental scores at 8 months ( p < .05). Early morning values of cortisol in late pregnancy were negatively related to both mental and motor development at 3 months ( p < .05 and p < .005, respectively) and motor development at 8 months ( p < .01). On average a decline of 8 points on the mental and motor development scale was found. All results were adjusted for a large number of covariates. Conclusion: Stress during pregnancy appears to be one of the determinants of delay in motor and mental development in infants of 8 months of age and may be a risk factor for later developmental problems. Further systematic follow‐up of the present sample is needed to determine whether these delays are transient, persistent or even progressive.

Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a common neurodevelopmental disorder, starting in early childhood and persisting into adulthood in the majority of cases. Family and twin studies have demonstrated the importance of genetic factors and candidate gene association studies have identified several loci that exert small but significant effects on ADHD. To provide further clarification of reported associations and identify novel associated genes, we examined 1038 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) spanning 51 candidate genes involved in the regulation of neurotransmitter pathways, particularly dopamine, norepinephrine and serotonin pathways, in addition to circadian rhythm genes. Analysis used within family tests of association in a sample of 776 DSM-IV ADHD combined type cases ascertained for the International Multi-centre ADHD Gene project. We found nominal significance with one or more SNPs in 18 genes, including the two most replicated findings in the literature: DRD4 and DAT1. Gene-wide tests, adjusted for the number of SNPs analysed in each gene, identified associations with TPH2, ARRB2, SYP, DAT1, ADRB2, HES1, MAOA and PNMT. Further studies will be needed to confirm or refute the observed associations and their generalisability to other samples.

Assessment of general anxiety during pregnancy may underestimate anxiety specifically related to pregnancy. Pregnancy anxiety rather than general anxiety has been shown to predict birth outcome and neuroendocrine changes during pregnancy. Therefore, a questionnaire on pregnancy anxieties was used to test their structure, and to examine their associations with general anxiety and depression.Nulliparous pregnant women with a normal risk status (N=230) filled in a 34-item questionnaire on pregnancy-related anxiety and other questionnaires covering general anxiety and depression. These questionnaires were filled in at 15-17, 27-28, and 37-38 weeks of gestation.A three-factor model of pregnancy anxiety was found by means of confirmatory factor analysis, reflecting 'fear of giving birth', 'fear of bearing a handicapped child' and 'concern about one's appearance'. General anxiety and depression measures explain only a small part of the variance of these fears.Pregnancy anxiety should be regarded as a relatively distinctive syndrome. Its measurement enables researchers and clinicians to address issues of prediction, identification and risk reduction more precisely and perhaps more effectively in the future.

We proposed ICA-AROMA as a strategy for the removal of motion-related artifacts from fMRI data (Pruim et al., 2015). ICA-AROMA automatically identifies and subsequently removes data-driven derived components that represent motion-related artifacts. Here we present an extensive evaluation of ICA-AROMA by comparing our strategy to a range of alternative strategies for motion-related artifact removal: (i) no secondary motion correction, (ii) extensive nuisance regression utilizing 6 or (iii) 24 realignment parameters, (iv) spike regression (Satterthwaite et al., 2013a), (v) motion scrubbing (Power et al., 2012), (vi) aCompCor (Behzadi et al., 2007; Muschelli et al., 2014), (vii) SOCK (Bhaganagarapu et al., 2013), and (viii) ICA-FIX (Griffanti et al., 2014; Salimi-Khorshidi et al., 2014), without re-training the classifier. Using three different functional connectivity analysis approaches and four different multi-subject resting-state fMRI datasets, we assessed all strategies regarding their potential to remove motion artifacts, ability to preserve signal of interest, and induced loss in temporal degrees of freedom (tDoF). Results demonstrated that ICA-AROMA, spike regression, scrubbing, and ICA-FIX similarly minimized the impact of motion on functional connectivity metrics. However, both ICA-AROMA and ICA-FIX resulted in significantly improved resting-state network reproducibility and decreased loss in tDoF compared to spike regression and scrubbing. In comparison to ICA-FIX, ICA-AROMA yielded improved preservation of signal of interest across all datasets. These results demonstrate that ICA-AROMA is an effective strategy for removing motion-related artifacts from rfMRI data. Our robust and generalizable strategy avoids the need for censoring fMRI data and reduces motion-induced signal variations in fMRI data, while preserving signal of interest and increasing the reproducibility of functional connectivity metrics. In addition, ICA-AROMA preserves the temporal non-artifactual time-series characteristics and limits the loss in tDoF, thereby increasing statistical power at both the subject- and the between-subject analysis level.

In recent years, there has been growing enthusiasm that functional magnetic resonance imaging (MRI) could achieve clinical utility for a broad range of neuropsychiatric disorders. However, several barriers remain. For example, the acquisition of large-scale datasets capable of clarifying the marked heterogeneity that exists in psychiatric illnesses will need to be realized. In addition, there continues to be a need for the development of image processing and analysis methods capable of separating signal from artifact. As a prototypical hyperkinetic disorder, and movement-related artifact being a significant confound in functional imaging studies, ADHD offers a unique challenge. As part of the ADHD-200 Global Competition and this special edition of Frontiers, the ADHD-200 Consortium demonstrates the utility of an aggregate dataset pooled across five institutions in addressing these challenges. The work aimed to (1) examine the impact of emerging techniques for controlling for "micro-movements," and (2) provide novel insights into the neural correlates of ADHD subtypes. Using support vector machine (SVM)-based multivariate pattern analysis (MVPA) we show that functional connectivity patterns in individuals are capable of differentiating the two most prominent ADHD subtypes. The application of graph-theory revealed that the Combined (ADHD-C) and Inattentive (ADHD-I) subtypes demonstrated some overlapping (particularly sensorimotor systems), but unique patterns of atypical connectivity. For ADHD-C, atypical connectivity was prominent in midline default network components, as well as insular cortex; in contrast, the ADHD-I group exhibited atypical patterns within the dlPFC regions and cerebellum. Systematic motion-related artifact was noted, and highlighted the need for stringent motion correction. Findings reported were robust to the specific motion correction strategy employed. These data suggest that resting-state functional connectivity MRI (rs-fcMRI) data can be used to characterize individual patients with ADHD and to identify neural distinctions underlying the clinical heterogeneity of ADHD.

BackgroundDespite many successes, the case-control approach is problematic in biomedical science. It introduces an artificial symmetry whereby all clinical groups (e.g., patients and control subjects) are assumed to be well defined, when biologically they are often highly heterogeneous. By definition, it also precludes inference over the validity of the diagnostic labels. In response, the National Institute of Mental Health Research Domain Criteria proposes to map relationships between symptom dimensions and broad behavioral and biological domains, cutting across diagnostic categories. However, to date, Research Domain Criteria have prompted few methods to meaningfully stratify clinical cohorts.MethodsWe introduce normative modeling for parsing heterogeneity in clinical cohorts, while allowing predictions at an individual subject level. This approach aims to map variation within the cohort and is distinct from, and complementary to, existing approaches that address heterogeneity by employing clustering techniques to fractionate cohorts. To demonstrate this approach, we mapped the relationship between trait impulsivity and reward-related brain activity in a large healthy cohort (N = 491).ResultsWe identify participants who are outliers within this distribution and show that the degree of deviation (outlier magnitude) relates to specific attention-deficit/hyperactivity disorder symptoms (hyperactivity, but not inattention) on the basis of individualized patterns of abnormality.ConclusionsNormative modeling provides a natural framework to study disorders at the individual participant level without dichotomizing the cohort. Instead, disease can be considered as an extreme of the normal range or as—possibly idiosyncratic—deviation from normal functioning. It also enables inferences over the degree to which behavioral variables, including diagnostic labels, map onto biology.