DC
Dennis Chan
Author with expertise in Mechanisms of Alzheimer's Disease
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
18
(61% Open Access)
Cited by:
2,155
h-index:
33
/
i10-index:
56
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Patterns of temporal lobe atrophy in semantic dementia and Alzheimer's disease

Dennis Chan et al.Apr 1, 2001
Volumetric magnetic resonance imaging analyses of 30 subjects were undertaken to quantify the global and temporal lobe atrophy in semantic dementia and Alzheimer's disease. Three groups of 10 subjects were studied: semantic dementia patients, Alzheimer's disease patients, and control subjects. The temporal lobe structures measured were the amygdala, hippocampus, entorhinal cortex, parahippocampal gyrus, fusiform gyrus, and superior, middle, and inferior temporal gyri. Semantic dementia and Alzheimer's disease groups did not differ significantly on global atrophy measures. In semantic dementia, there was asymmetrical temporal lobe atrophy, with greater left-sided damage. There was an anteroposterior gradient in the distribution of temporal lobe atrophy, with more marked atrophy anteriorly. All left anterior temporal lobe structures were affected in semantic dementia, with the entorhinal cortex, amygdala, middle and inferior temporal gyri, and fusiform gyrus the most severely damaged. Asymmetrical, predominantly anterior hippocampal atrophy was also present. In Alzheimer's disease, there was symmetrical atrophy of the entorhinal cortex, hippocampus, and amygdala, with no evidence of an anteroposterior gradient in the distribution of temporal lobe or hippocampal atrophy. These data demonstrate that there is a marked difference in the distribution of temporal lobe atrophy in semantic dementia and Alzheimer's disease. In addition, the pattern of atrophy in semantic dementia suggests that semantic memory is subserved by anterior temporal lobe structures, within which the middle and inferior temporal gyri may play a key role.
0

Effect of high-dose simvastatin on brain atrophy and disability in secondary progressive multiple sclerosis (MS-STAT): a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial

Jeremy Chataway et al.Mar 21, 2014
Secondary progressive multiple sclerosis, for which no satisfactory treatment presently exists, accounts for most of the disability in patients with multiple sclerosis. Simvastatin, which is widely used for treatment of vascular disease, with its excellent safety profile, has immunomodulatory and neuroprotective properties that could make it an appealing candidate drug for patients with secondary progressive multiple sclerosis.We undertook a double-blind, controlled trial between Jan 28, 2008, and Nov 4, 2011, at three neuroscience centres in the UK. Patients aged 18-65 years with secondary progressive multiple sclerosis were randomly assigned (1:1), by a centralised web-based service with a block size of eight, to receive either 80 mg of simvastatin or placebo. Patients, treating physicians, and outcome assessors were masked to treatment allocation. The primary outcome was the annualised rate of whole-brain atrophy measured from serial volumetric MRI. Analyses were by intention to treat and per protocol. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00647348.140 participants were randomly assigned to receive either simvastatin (n=70) or placebo (n=70). The mean annualised atrophy rate was significantly lower in patients in the simvastatin group (0·288% per year [SD 0·521]) than in those in the placebo group (0·584% per year [0·498]). The adjusted difference in atrophy rate between groups was -0·254% per year (95% CI -0·422 to -0·087; p=0·003); a 43% reduction in annualised rate. Simvastatin was well tolerated, with no differences between the placebo and simvastatin groups in proportions of participants who had serious adverse events (14 [20%] vs nine [13%]).High-dose simvastatin reduced the annualised rate of whole-brain atrophy compared with placebo, and was well tolerated and safe. These results support the advancement of this treatment to phase 3 testing.The Moulton Foundation [charity number 1109891], Berkeley Foundation [268369], the Multiple Sclerosis Trials Collaboration [1113598], the Rosetrees Trust [298582] and a personal contribution from A Pidgley, UK National Institute of Health Research (NIHR) University College London Hospitals/UCL Biomedical Research Centres funding scheme.
0
Citation400
0
Save
0

The clinical profile of right temporal lobe atrophy

Dennis Chan et al.Mar 18, 2009
Frontotemporal lobar degeneration is currently associated with three syndromic variants. Disorders of speech and language figure prominently in two of the three variants, and are associated with left-sided frontotemporal atrophy. The detailed characterization of these syndromes contrasts with the relative paucity of information relating to frontotemporal lobar degeneration primarily affecting the right cerebral hemisphere. The objective of this study was to identify the clinical profile associated with asymmetrical, predominantly right-sided, temporal lobe atrophy. Twenty patients with predominant right temporal lobe atrophy were identified on the basis of blinded visual assessment of the MRI scans. The severity of right temporal lobe atrophy was quantified using volumetric analysis of the whole temporal lobes, the amygdala and the hippocampus. Profiles of cognitive function, behavioural and personality changes were obtained on each patient. The pattern of atrophy and the clinical features were compared with those observed in a group of patients with semantic dementia and predominant left-sided temporal lobe atrophy. The mean right temporal lobe volume in the right temporal lobe atrophy group was reduced by 37%, with the mean left temporal lobe volume reduced by 19%. There was marked atrophy of the right hippocampus and right amygdala, with mean volumes reduced by 41 and 51%, respectively (left hippocampus and amygdala volumes were reduced by 18 and 33%, respectively). The most prominent cognitive deficits were impairment of episodic memory and getting lost. Prosopagnosia was a symptom in right temporal lobe atrophy patients. These patients also exhibited a variety of behavioural symptoms including social disinhibition, depression and aggressive behaviour. Nearly all behavioural disorders were more prevalent in the right temporal lobe atrophy patient group than the semantic dementia group. Symptoms particular to the right temporal lobe atrophy patient group included hyper-religiosity, visual hallucinations and cross-modal sensory experiences. The combination of clinical features associated with predominant right temporal lobe atrophy differs significantly from those associated with the other syndromes associated with focal degeneration of the frontal and temporal lobes and it is, therefore, proposed that this right temporal variant should be considered a separate syndromic variant of frontotemporal lobar degeneration.
0

The hippocampus is required for short‐term topographical memory in humans

Tom Hartley et al.Dec 1, 2006
Abstract The hippocampus plays a crucial role within the neural systems for long‐term memory, but little if any role in the short‐term retention of some types of stimuli. Nonetheless, the hippocampus may be specialized for allocentric topographical processing, which impacts on short‐term memory or even perception. To investigate this we developed performance‐matched tests of perception (match‐to‐sample) and short‐term memory (2 s delayed‐match‐to‐sample) for the topography and for the nonspatial aspects of visual scenes. Four patients with focal hippocampal damage and one with more extensive damage, including right parahippocampal gyrus, were tested. All five patients showed impaired topographical memory and spared nonspatial processing in both memory and perception. Topographical perception was profoundly impaired in the patient with parahippocampal damage, mildly impaired in two of the hippocampal cases, and clearly preserved in the other two hippocampal cases (including one with dense amnesia). Our results suggest that the hippocampus supports allocentric topographical processing that is indispensable when appropriately tested after even very short delays, while the presence of the sample scene can allow successful topographical perception without it, possibly via a less flexible parahippocampal representation. © 2006 Wiley‐Liss, Inc.
1

Apolipoprotein E4 modulates astrocyte neuronal support functions in the presence of amyloid-β

Rebecca Fleeman et al.Sep 30, 2022
Abstract Apolipoprotein E (APOE) is a lipid transporter produced predominantly by astrocytes in the brain. The ε4 variant of APOE (APOE4) is the strongest and most common genetic risk factor for Alzheimer’s disease (AD). Although the molecular mechanisms of this increased risk are unclear, APOE4 is known to alter immune signaling and lipid and glucose metabolism. Astrocytes provide various forms of support to neurons, including regulating neuron metabolism and immune responses through cytokine signaling. Changes in astrocyte function due to APOE4 may therefore decrease neuronal support, leaving neurons more vulnerable to stress and disease insults. To determine whether APOE4 alters astrocyte neuronal support functions, we measured glycolytic and oxidative metabolism of neurons treated with conditioned media from APOE4 or APOE3 (the common, risk-neutral variant) primary astrocyte cultures. We found that APOE4 neurons treated with conditioned media from resting APOE4 astrocytes had similar metabolism to APOE3 astrocytes, but treatment with ACM from astrocytes challenged with amyloid-β (Aβ), a key pathological protein in AD, caused APOE4 neurons to increase their basal mitochondrial and glycolytic metabolic rates more than APOE3 neurons. These changes were not due to differences in astrocytic lactate production or glucose utilization, but instead correlated with increased glycolytic ATP production and a lack of cytokine secretion response to Aβ. Together, these findings suggest that in the presence of Aβ, APOE4 astrocytes alter immune and metabolic functions that result in a compensatory increase in neuronal metabolic stress.
1
Citation1
0
Save
1

Predictive link between systemic metabolism and cytokine signatures in the brain of apolipoprotein E ε4 mice

Rebecca Fleeman et al.Feb 11, 2022
Abstract The ε4 variant of apolipoprotein E ( APOE ) is the strongest and most common genetic risk factor for Alzheimer’s disease (AD). While the mechanism of conveyed risk is incompletely understood, promotion of inflammation, dysregulated metabolism, and protein misfolding and aggregation are contributors to accelerating disease. Here we determined the concurrent effects of systemic metabolic changes and brain inflammation in young (3-month-old) and aged (18-month-old) male and female mice carrying the APOE4 gene. Using functional metabolic assays alongside multivariate modeling of hippocampal cytokine levels, we found that brain cytokine signatures are predictive of systemic metabolic outcomes, independent of AD proteinopathies. Male and female mice each produce different cytokine signatures as they age and as their systemic metabolic phenotype declines, and these signatures are APOE genotype dependent. Ours is the first study to identify a quantitative and predictive link between systemic metabolism and specific pathological cytokine signatures in the brain. Our results highlight the effects of APOE4 beyond the brain and suggest the potential for bi-directional influence of risk factors in the brain and periphery. Abstract Figure
1
Citation1
0
Save
0

Cytokine expression patterns predict suppression of vulnerable neural circuits in a mouse model of Alzheimer’s disease

Dennis Chan et al.Mar 18, 2024
Abstract Alzheimer’s disease is a neurodegenerative disorder characterized by progressive amyloid plaque accumulation, tau tangle formation, neuroimmune dysregulation, synapse an neuron loss, and changes in neural circuit activation that lead to cognitive decline and dementia. Early molecular and cellular disease-instigating events occur 20 or more years prior to presentation of symptoms, making them difficult to study, and for many years amyloid-β, the aggregating peptide seeding amyloid plaques, was thought to be the toxic factor responsible for cognitive deficit. However, strategies targeting amyloid-β aggregation and deposition have largely failed to produce safe and effective therapies, and amyloid plaque levels poorly correlate with cognitive outcomes. However, a role still exists for amyloid-β in the variation in an individual’s immune response to early, soluble forms of aggregates, and the downstream consequences of this immune response for aberrant cellular behaviors and creation of a detrimental tissue environment that harms neuron health and causes changes in neural circuit activation. Here, we perform functional magnetic resonance imaging of awake, unanesthetized Alzheimer’s disease mice to map changes in functional connectivity over the course of disease progression, in comparison to wild-type littermates. In these same individual animals, we spatiotemporally profile the immune milieu by measuring cytokines, chemokines, and growth factors across various brain regions and over the course of disease progression from pre-pathology through established cognitive deficit. We identify specific signatures of immune activation predicting hyperactivity followed by suppression of intra- and then inter-regional functional connectivity in multiple disease-relevant brain regions, following the pattern of spread of amyloid pathology.
0
Citation1
0
Save
0

Neuroimaging model of visceral manipulation in awake rat

Samuel Cramer et al.Sep 17, 2024
Reciprocal neuronal connections exist between the internal organs of the body and the nervous system. These projections to and from the viscera play an essential role in maintaining and finetuning organ responses in order to sustain homeostasis and allostasis. Functional maps of brain regions participating in this bidirectional communication have been previously studied in awake humans and anesthetized rodents. To further refine the mechanistic understanding of visceral influence on brain states, however, new paradigms that allow for more invasive, and ultimately more informative, measurements and perturbations must be explored. Further, such paradigms should prioritize human translatability. In the current paper, we address these issues by demonstrating the feasibility of non-anesthetized animal imaging during visceral manipulation. More specifically, we used a barostat interfaced with an implanted gastric balloon to cyclically induce distension of a non-anesthetized rat's stomach during simultaneous BOLD fMRI. General linear modeling and spatial independent component analysis revealed several regions with BOLD activation temporally coincident with the gastric distension stimulus. The ON-OFF (20 mmHg - 0 mmHg) barostat-balloon pressure cycle resulted in widespread BOLD activation of the inferior colliculus, cerebellum, ventral midbrain, and a variety of hippocampal structures. These results suggest that neuroimaging models of gastric manipulation in the non-anesthetized rat are achievable and provide an avenue for more comprehensive studies involving the integration of other neuroscience techniques like electrophysiology.
1

Neurons from individual early Alzheimer’s disease patients reflect their clinical vulnerability

Bryan Ng et al.Nov 11, 2021
Abstract Establishing preclinical models of Alzheimer’s disease that predict clinical outcomes remains a critically important, yet to date not fully realised, goal. Models derived from human cells offer considerable advantages over non-human models, including the potential to reflect some of the inter-individual differences that are apparent in patients. Here we report an approach using induced pluripotent stem cell-derived cortical neurons from people with early symptomatic Alzheimer’s disease where we sought a match between individual disease characteristics in cells with analogous characteristics in the people from whom they were derived. We show that the response to amyloid-β burden in life, as measured by cognitive decline and brain activity levels, varies between individuals and this vulnerability rating correlates with the individual cellular vulnerability to extrinsic amyloid-β in vitro as measured by synapse loss and function. Our findings indicate that patient induced pluripotent stem cell-derived cortical neurons not only present key aspects of Alzheimer’s disease pathology, but also reflect key aspects of the clinical phenotypes of the same patients. Cellular models that reflect an individual’s in-life clinical vulnerability thus represent a tractable method of Alzheimer’s disease modelling using clinical data in combination with cellular phenotypes.
Load More