Abstract The BXD recombinant inbred (RI) mouse strains are the largest and most deeply phenotyped inbred panel of vertebrate organisms. RIs allow phenotyping of isogenic individuals across virtually any environment or treatment. We performed whole genome sequencing and generated a compendium of SNPs, indels, short tandem repeats, and structural variants in these strains and used them to analyze phenomic data accumulated over the past 50 years. We show that BXDs segregate >6 million variants with high minor allele which are dervied from the C57BL/6J and DBA/2J founders and use this dense variant set to define ‘infinite’ marker maps and a novel family-level pangenome. We additionally characterize rates and spectra de novo variants which have accumulated over 20-200 generations of inbreeding, and have largely been ignored previously. Overall, the uniquely rich phenome when linked with WGS enables a new type of integrative modeling of genotype-to-phenotype relations.

Abstract Short tandem repeats (STRs) are a class of rapidly mutating genetic elements characterized by repeated units of 1 or more nucleotides. We leveraged whole genome sequencing data for 152 recombinant inbred (RI) strains from the BXD family derived from C57BL/6J and DBA/2J mice to study the effects of genetic background on genome-wide patterns of new mutations at STRs. We defined quantitative phenotypes describing the numbers and types of germline STR mutations in each strain and identified a locus on chromosome 13 associated with the propensity of STRs to expand. Several dozen genes lie in the QTL region, including Msh3 , a known modifier of STR stability at pathogenic repeat expansions in mice and humans. Detailed analysis of the locus revealed a cluster of variants near the 5’ end of Msh3 , including multiple protein-coding variants within the DNA mismatch recognition domain of MSH3, and a retrotransposon insertion overlapping an annotated exon. Additionally, gene expression analysis demonstrates co-localization of this QTL with expression QTLs for multiple nearby genes, including Msh3 . Our results suggest a novel role for Msh3 in regulating genome-wide patterns of germline STR mutations and demonstrate that inherited genetic variation can contribute to variability in accumulation of new mutations across individuals.

Recent studies have demonstrated a strong contribution of germline de novo mutations to autism spectrum disorders (ASD). Tandem repeats (TRs), consisting of repeated sequence motifs of 1-20bp, comprise one of the largest sources of human genetic variation. Yet, the contribution of TR mutations to ASD has not been assessed on a genome-wide scale. Here, we leverage novel bioinformatics tools and ~35x whole genome sequencing of ~1,600 families from the Simons Simplex Collection (SSC) to analyze germline de novo TR mutations at nearly 1 million loci in ASD-affected and unaffected siblings. We identify an average of 54 high-confidence mutations per child at an estimated true positive rate of 90%. We find novel genome-wide TR mutation patterns, including a bias toward larger mutations from the maternal compared with paternal germlines. We demonstrate a significant genome-wide excess of TR mutations in ASD probands, which are significantly larger than in controls, enriched in promoters of fetal brain expressed genes, and more strongly predicted to alter expression during brain development. Overall, our results indicate a significant, but so far overlooked, contribution of repetitive regions to ASD.

Abstract Tandem repeats (TRs) represent one of the largest sources of genetic variation in humans and are implicated in a range of phenotypes. Here we present a deep characterization of TR variation based on high coverage whole genome sequencing from 3,550 diverse individuals from the 1000 Genomes Project and H3Africa cohorts. We develop a method, EnsembleTR, to integrate genotypes from four separate methods resulting in high-quality genotypes at more than 1.7 million TR loci. Our catalog reveals novel sequence features influencing TR heterozygosity, identifies population-specific trinucleotide expansions, and finds hundreds of novel eQTL signals. Finally, we generate a phased haplotype panel which can be used to impute most TRs from nearby single nucleotide polymorphisms (SNPs) with high accuracy. Overall, the TR genotypes and reference haplotype panel generated here will serve as valuable resources for future genome-wide and population-wide studies of TRs and their role in human phenotypes.