Abstract Soil microbiota can confer fitness advantages to plants and increase crop resilience to drought and other abiotic stressors. However, there is little evidence on the mechanisms correlating a microbial trait with plant abiotic stress tolerance. Here, we report that Streptomyces effectively alleviates the drought and salinity stress by producing spiroketal polyketide pteridic acid H ( 1 ) and its isomer F ( 2 ), both of which promote root growth in Arabidopsis at a concentration of 1.3 nM under abiotic stress. Pteridic acids induce stress response genes expression in salinity-stressed Arabidopsis seedlings. The bifunctional biosynthetic gene cluster of pteridic acids and antimicrobial elaiophylin is confirmed in vivo and mainly disseminated by vertical transmission which is geographically distributed in various environments. This discovery reveals a perspective for understanding plant- Streptomyces interactions and provides a promising approach for utilising beneficial Streptomyces and their secondary metabolites in agriculture to mitigate the detrimental effects of climate change.

Abstract G3BP1/2 are paralogous proteins that promote stress granule formation in response to cellular stresses, including viral infection. G3BP1/2 are prominent interactors of the nucleocapsid (N) protein of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). However, the functional consequences of the G3BP1-N interaction in the context of viral infection remain unclear. Here we used structural and biochemical analyses to define the residues required for G3BP1-N interaction, followed by structure-guided mutagenesis of G3BP1 and N to selectively and reciprocally disrupt their interaction. We found that mutation of F17 within the N protein led to selective loss of interaction with G3BP1 and consequent failure of the N protein to disrupt stress granule assembly. Introduction of SARS-CoV-2 bearing an F17A mutation resulted in a significant decrease in viral replication and pathogenesis in vivo, indicating that the G3BP1-N interaction promotes infection by suppressing the ability of G3BP1 to form stress granules.

Abstract Deciphering the universal gene regulatory mechanisms in diverse organisms holds great potential to advance our knowledge of fundamental life process and facilitate research on clinical applications. However, the traditional research paradigm primarily focuses on individual model organisms, resulting in limited collection and integration of complex features on various cell types across species. Recent breakthroughs in single-cell sequencing and advancements in deep learning techniques present an unprecedented opportunity to tackle this challenge. In this study, we developed GeneCompass, the first knowledge-informed, cross-species foundation model pre-trained on an extensive dataset of over 120 million single-cell transcriptomes from human and mouse. During pre-training, GeneCompass effectively integrates four types of biological prior knowledge to enhance the understanding of gene regulatory mechanisms in a self-supervised manner. Fine-tuning towards multiple downstream tasks, GeneCompass outperforms competing state-of-the-art models in multiple tasks on single species and unlocks new realms of cross-species biological investigation. Overall, GeneCompass marks a milestone in advancing knowledge of universal gene regulatory mechanisms and accelerating the discovery of key cell fate regulators and candidate targets for drug development.

Abstract Fungal infections pose a great threat to public health. There are only four classes of antifungals that have limitations due to high toxicity, drug-drug interactions, and emerging drug-resistance. Streptomyces spp. represent an important source of antimicrobial substances, notably including the antifungal agent amphotericin B. The rapamycin-producer Streptomyces iranensis displayed strong antifungal activities against Aspergillus . Revisiting its genome revealed several intriguing biosynthetic gene clusters, including one unparalleled Type I polyketide synthase, which codes for uncharacterized metabolites. The identification of a novel macrolide spirolactone ( 1 ) and its biosynthetic gene cluster was facilitated through CRISPR-based gene editing, HR-ESI-MS analysis, followed by fermentation and purification processes. Their structures and absolute configurations were confirmed by NMR, MS and X-ray crystallography. Spirolactone harbors an undescribed carbon skeleton with 13 chiral centers, featuring a rare β -lactone moiety, a [6,6]-spiroketal ring, and an unprecedented 7-oxo-octylmalonyl-CoA extender unit incorporated by a potential novel Crotonyl -CoA carboxylase/reductase. Spirolactone displayed profound antifungal effects against numerous fungal pathogens, e.g. the genus Talaromyces and several sections of Aspergillus including clinically relevant species such as Aspergillus niger and A. tubingensis (section Nigri), A. terreus (section Terrei) and the azol-resistant A. calidoustus (section Usti). Proteomics analysis revealed spirolactone potentially disrupted the integrity of fungal cell walls and induced the expression of stress-response proteins in A. niger . Spirolactone represents a new class of potential drug candidate to combat fungal infections.

Streptomyces are major players in soil microbiomes, however, interactions involving Streptomyces-Streptomyces are rarely described. The complex developmental cycle of Streptomycetes necessitates a multi-omics approach to unravel the web of information. This study resulted from the observation of induced sporulation between two environmental isolates from the same site, Streptomyces sp. P9-2B1 and Streptomyces sp. P9-2B2. When co-cultivated on potato dextrose agar (PDA), P9-2B2 induced a wave-like sporulation in strain P9-2B1. Using Mass Spectrometry Imaging, we revealed that a suite of lydicamycins, antibacterial NRPS-PKS hybrid metabolites, were present in this induced sporulation zone. Lydicamycin deficient mutants were generated using CRISPR-base editing and the inducible sporulation ceased, confirming their role in triggering morphological differentiation. In agar diffusion assays, pure lydicamycin was inhibitory when added concurrently with bacterial inoculation and induced sporulation with delayed addition. Subsequent testing of additional environmental isolates resulted in the same inducible sporulation wave phenomenon, including Streptomyces coelicolor M145 and M1146. We further evaluated the temporal production of the lydicamycins in monoculture over a 10-day time scale. On PDA, production was detectable upon sporulation at day 4 on PDA and peaked at day 9. On ISP2, lydicamycin production was minimal and stable over the 10 days, coinciding with a lack of sporulation. Using transcriptomics, we observed the upregulation of early aerial mycelium development four days into cocultivation and also the transitional genes responsible for development of spores on day 9. Along with these upregulated genes, we also observed numerous overall stress responses, specifically cell envelope stress responses. This finding uncovered Streptomyces-Streptomyces interactions mediated by lydicamycins, pointing to a potential role of certain groups of bioactive metabolites in nature.