There is pressing urgency to understand the pathogenesis of the severe acute respiratory syndrome coronavirus clade 2 (SARS-CoV-2), which causes the disease COVID-19. SARS-CoV-2 spike (S) protein binds angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), and in concert with host proteases, principally transmembrane serine protease 2 (TMPRSS2), promotes cellular entry. The cell subsets targeted by SARS-CoV-2 in host tissues and the factors that regulate ACE2 expression remain unknown. Here, we leverage human, non-human primate, and mouse single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq) datasets across health and disease to uncover putative targets of SARS-CoV-2 among tissue-resident cell subsets. We identify ACE2 and TMPRSS2 co-expressing cells within lung type II pneumocytes, ileal absorptive enterocytes, and nasal goblet secretory cells. Strikingly, we discovered that ACE2 is a human interferon-stimulated gene (ISG) in vitro using airway epithelial cells and extend our findings to in vivo viral infections. Our data suggest that SARS-CoV-2 could exploit species-specific interferon-driven upregulation of ACE2, a tissue-protective mediator during lung injury, to enhance infection.

Dendritic cells (DCs) and monocytes play a central role in pathogen sensing, phagocytosis, and antigen presentation and consist of multiple specialized subtypes. However, their identities and interrelationships are not fully understood. Using unbiased single-cell RNA sequencing (RNA-seq) of ~2400 cells, we identified six human DCs and four monocyte subtypes in human blood. Our study reveals a new DC subset that shares properties with plasmacytoid DCs (pDCs) but potently activates T cells, thus redefining pDCs; a new subdivision within the CD1C+ subset of DCs; the relationship between blastic plasmacytoid DC neoplasia cells and healthy DCs; and circulating progenitor of conventional DCs (cDCs). Our revised taxonomy will enable more accurate functional and developmental analyses as well as immune monitoring in health and disease.

During early human pregnancy the uterine mucosa transforms into the decidua, into which the fetal placenta implants and where placental trophoblast cells intermingle and communicate with maternal cells. Trophoblast–decidual interactions underlie common diseases of pregnancy, including pre-eclampsia and stillbirth. Here we profile the transcriptomes of about 70,000 single cells from first-trimester placentas with matched maternal blood and decidual cells. The cellular composition of human decidua reveals subsets of perivascular and stromal cells that are located in distinct decidual layers. There are three major subsets of decidual natural killer cells that have distinctive immunomodulatory and chemokine profiles. We develop a repository of ligand–receptor complexes and a statistical tool to predict the cell-type specificity of cell–cell communication via these molecular interactions. Our data identify many regulatory interactions that prevent harmful innate or adaptive immune responses in this environment. Our single-cell atlas of the maternal–fetal interface reveals the cellular organization of the decidua and placenta, and the interactions that are critical for placentation and reproductive success. Transcriptomes of about 70,000 single cells from first-trimester deciduas and placentas reveal subsets of perivascular, stromal and natural killer cells in the decidua, with distinct immunomodulatory profiles that regulate the environment necessary for successful placentation.

The recent advent of methods for high-throughput single-cell molecular profiling has catalyzed a growing sense in the scientific community that the time is ripe to complete the 150-year-old effort to identify all cell types in the human body. The Human Cell Atlas Project is an international collaborative effort that aims to define all human cell types in terms of distinctive molecular profiles (such as gene expression profiles) and to connect this information with classical cellular descriptions (such as location and morphology). An open comprehensive reference map of the molecular state of cells in healthy human tissues would propel the systematic study of physiological states, developmental trajectories, regulatory circuitry and interactions of cells, and also provide a framework for understanding cellular dysregulation in human disease. Here we describe the idea, its potential utility, early proofs-of-concept, and some design considerations for the Human Cell Atlas, including a commitment to open data, code, and community.

Mouse and human dendritic cells (DCs) are composed of functionally specialized subsets, but precise interspecies correlation is currently incomplete. Here, we showed that murine lung and gut lamina propria CD11b+ DC populations were comprised of two subsets: FLT3- and IRF4-dependent CD24+CD64− DCs and contaminating CSF-1R-dependent CD24−CD64+ macrophages. Functionally, loss of CD24+CD11b+ DCs abrogated CD4+ T cell-mediated interleukin-17 (IL-17) production in steady state and after Aspergillus fumigatus challenge. Human CD1c+ DCs, the equivalent of murine CD24+CD11b+ DCs, also expressed IRF4, secreted IL-23, and promoted T helper 17 cell responses. Our data revealed heterogeneity in the mouse CD11b+ DC compartment and identifed mucosal tissues IRF4-expressing DCs specialized in instructing IL-17 responses in both mouse and human. The demonstration of mouse and human DC subsets specialized in driving IL-17 responses highlights the conservation of key immune functions across species and will facilitate the translation of mouse in vivo findings to advance DC-based clinical therapies.

Dendritic cell (DC)-mediated cross-presentation of exogenous antigens acquired in the periphery is critical for the initiation of CD8+ T cell responses. Several DC subsets are described in human tissues but migratory cross-presenting DCs have not been isolated, despite their potential importance in immunity to pathogens, vaccines, and tumors and tolerance to self. Here, we identified a CD141hi DC present in human interstitial dermis, liver, and lung that was distinct from the majority of CD1c+ and CD14+ tissue DCs and superior at cross-presenting soluble antigens. Cutaneous CD141hi DCs were closely related to blood CD141+ DCs, and migratory counterparts were found among skin-draining lymph node DCs. Comparative transcriptomic analysis with mouse showed tissue DC subsets to be conserved between species and permitted close alignment of human and mouse DC subsets. These studies inform the rational design of targeted immunotherapies and facilitate translation of mouse functional DC biology to the human setting.

Blood of both humans and mice contains 2 main monocyte subsets. Here, we investigated the extent of their similarity using a microarray approach. Approximately 270 genes in humans and 550 genes in mice were differentially expressed between subsets by 2-fold or more. More than 130 of these gene expression differences were conserved between mouse and human monocyte subsets. We confirmed numerous of these differences at the cell surface protein level. Despite overall conservation, some molecules were conversely expressed between the 2 species' subsets, including CD36, CD9, and TREM-1. Other differences included a prominent peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) signature in mouse monocytes, which is absent in humans, and strikingly opposed patterns of receptors involved in uptake of apoptotic cells and other phagocytic cargo between human and mouse monocyte subsets. Thus, whereas human and mouse monocyte subsets are far more broadly conserved than currently recognized, important differences between the species deserve consideration when models of human disease are studied in mice.

Pediatric and adult kidney tumors differ Understanding tumor origins and the similarities and differences between organ-specific cancers is important for determining treatment options. Young et al. generated more than 72,000 single-cell transcriptomes from healthy and cancerous human kidneys. From these data, they determined that Wilms tumor, a pediatric kidney cancer, originates from aberrant fetal cells, whereas adult kidney cancers are likely derived from a specific subtype of proximal convoluted tubular cell. Science , this issue p. 594

The genetic analysis of human primary immunodeficiencies has defined the contribution of specific cell populations and molecular pathways in the host defense against infection. Disseminated infection caused by bacille Calmette–Guérin (BCG) vaccines is an early manifestation of primary immunodeficiencies, such as severe combined immunodeficiency. In many affected persons, the cause of disseminated BCG disease is unexplained.

Abstract Analysis of human blood immune cells provides insights into the coordinated response to viral infections such as severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, which causes coronavirus disease 2019 (COVID-19). We performed single-cell transcriptome, surface proteome and T and B lymphocyte antigen receptor analyses of over 780,000 peripheral blood mononuclear cells from a cross-sectional cohort of 130 patients with varying severities of COVID-19. We identified expansion of nonclassical monocytes expressing complement transcripts ( CD16 + C1QA/B/C + ) that sequester platelets and were predicted to replenish the alveolar macrophage pool in COVID-19. Early, uncommitted CD34 + hematopoietic stem/progenitor cells were primed toward megakaryopoiesis, accompanied by expanded megakaryocyte-committed progenitors and increased platelet activation. Clonally expanded CD8 + T cells and an increased ratio of CD8 + effector T cells to effector memory T cells characterized severe disease, while circulating follicular helper T cells accompanied mild disease. We observed a relative loss of IgA2 in symptomatic disease despite an overall expansion of plasmablasts and plasma cells. Our study highlights the coordinated immune response that contributes to COVID-19 pathogenesis and reveals discrete cellular components that can be targeted for therapy.