Importance

 Effective therapies for patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) are needed, and clinical trial data have demonstrated that low-dose dexamethasone reduced mortality in hospitalized patients with COVID-19 who required respiratory support. 

Objective

 To estimate the association between administration of corticosteroids compared with usual care or placebo and 28-day all-cause mortality. 

Design, Setting, and Participants

 Prospective meta-analysis that pooled data from 7 randomized clinical trials that evaluated the efficacy of corticosteroids in 1703 critically ill patients with COVID-19. The trials were conducted in 12 countries from February 26, 2020, to June 9, 2020, and the date of final follow-up was July 6, 2020. Pooled data were aggregated from the individual trials, overall, and in predefined subgroups. Risk of bias was assessed using the Cochrane Risk of Bias Assessment Tool. Inconsistency among trial results was assessed using theI2statistic. The primary analysis was an inverse variance–weighted fixed-effect meta-analysis of overall mortality, with the association between the intervention and mortality quantified using odds ratios (ORs). Random-effects meta-analyses also were conducted (with the Paule-Mandel estimate of heterogeneity and the Hartung-Knapp adjustment) and an inverse variance–weighted fixed-effect analysis using risk ratios. 

Exposures

 Patients had been randomized to receive systemic dexamethasone, hydrocortisone, or methylprednisolone (678 patients) or to receive usual care or placebo (1025 patients). 

Main Outcomes and Measures

 The primary outcome measure was all-cause mortality at 28 days after randomization. A secondary outcome was investigator-defined serious adverse events. 

Results

 A total of 1703 patients (median age, 60 years [interquartile range, 52-68 years]; 488 [29%] women) were included in the analysis. Risk of bias was assessed as "low" for 6 of the 7 mortality results and as "some concerns" in 1 trial because of the randomization method. Five trials reported mortality at 28 days, 1 trial at 21 days, and 1 trial at 30 days. There were 222 deaths among the 678 patients randomized to corticosteroids and 425 deaths among the 1025 patients randomized to usual care or placebo (summary OR, 0.66 [95% CI, 0.53-0.82];P < .001 based on a fixed-effect meta-analysis). There was little inconsistency between the trial results (I2 = 15.6%;P = .31 for heterogeneity) and the summary OR was 0.70 (95% CI, 0.48-1.01;P = .053) based on the random-effects meta-analysis. The fixed-effect summary OR for the association with mortality was 0.64 (95% CI, 0.50-0.82;P < .001) for dexamethasone compared with usual care or placebo (3 trials, 1282 patients, and 527 deaths), the OR was 0.69 (95% CI, 0.43-1.12;P = .13) for hydrocortisone (3 trials, 374 patients, and 94 deaths), and the OR was 0.91 (95% CI, 0.29-2.87;P = .87) for methylprednisolone (1 trial, 47 patients, and 26 deaths). Among the 6 trials that reported serious adverse events, 64 events occurred among 354 patients randomized to corticosteroids and 80 events occurred among 342 patients randomized to usual care or placebo. 

Conclusions and Relevance

 In this prospective meta-analysis of clinical trials of critically ill patients with COVID-19, administration of systemic corticosteroids, compared with usual care or placebo, was associated with lower 28-day all-cause mortality.

Primary objective: To estimate the effect of corticosteroids compared with usual care or placebo on mortality up to 28 days after randomization. Secondary objectives: To examine whether the effect of corticosteroids compared with usual care or placebo on mortality up to 28 days after randomization varies between subgroups related to treatment characteristics, disease severity at the time of randomization, patient characteristics, or risk of bias. To examine the effect of corticosteroids compared with usual care or placebo on serious adverse events.Prospective meta-analysis of randomized controlled trials. Both placebo-controlled and open-label trials are eligible.Hospitalised, critically ill patients with suspected or confirmed COVID-19.Intervention groups will have received therapeutic doses of a steroid (dexamethasone, hydrocortisone or methylprednisolone) with IV or oral administration immediately after randomization. The comparator groups will have received standard of care or usual care or placebo.All-cause mortality up to 28 days after randomization.Systematic searching of clinicaltrials.gov , EudraCT, the WHO ISRCTN registry, and the Chinese clinical trials registry. Additionally, research and WHO networks will be asked for relevant trials.These will be based on the Cochrane RoB 2 tool, and will use structured information provided by the trial investigators on a form designed for this prospective meta-analysis. We will use GRADE to assess the certainty of the evidence.Trial investigators will provide data on the numbers of participants who did and did not experience each outcome according to intervention group, overall and in specified subgroups. We will conduct fixed-effect (primary analysis) and random-effects (Paule-Mandel estimate of heterogeneity and Hartung-Knapp adjustment) meta-analyses. We will quantify inconsistency in effects between trials using I2 statistics. Evidence for subgroup effects will be quantified by ratios of odds ratios comparing effects in the subgroups, and corresponding interaction p-values. Comparisons between subgroups defined by trial characteristics will be made using random-effects meta-regression. Comparisons between subgroups defined by patient characteristics will be made by estimating trial-specific ratios of odds ratios comparing intervention effects between subgroups then combining these using random-effects meta-analysis. Steroid interventions will be classified as high or low dose according to whether the dose is greater or less than or equal to 400 mg hydrocortisone per day or equivalent. We will use network meta-analysis methods to make comparisons between the effects of high and low dose steroid interventions (because one trial randomized participants to both low and high dose steroid arms).CRD42020197242 FULL PROTOCOL: The full protocol for this prospective meta-analysis is attached as an additional file, accessible from the Trials website (Additional file 1). To expedite dissemination of this material, the familiar formatting has been eliminated; this Letter serves as a summary of the key elements of the full protocol for the systematic review.

Evaluation of the credibility of results from a meta-analysis has become an intrinsic part of the evidence synthesis process. We present a methodological framework to evaluate Confidence In the results from Network Meta-Analysis (CINeMA) when multiple interventions are compared. CINeMA considers six domains and we outline the methods used to form judgements about within-study bias, across-studies bias, indirectness, imprecision, heterogeneity and incoherence. Key to judgements about within-study bias and indirectness is the percentage contribution matrix, which shows how much information each study contributes to the results from network meta-analysis. The use of contribution matrix allows the semi-automation of the process, implemented in a freely available web application (cinema.ispm.ch). In evaluating imprecision, heterogeneity and inconsistency we consider the impact of these components of variability in forming clinical decisions. Via three examples, we show that CINeMA improves transparency and avoids the selective use of evidence when forming judgements, thus limiting subjectivity in the process. CINeMA is easy to apply even in large and complicated networks, like a network involving 18 different antidepressant drugs.