We quantify the dynamical implications of the small-world phenomenon by considering the generic synchronization of oscillator networks of arbitrary topology. The linear stability of the synchronous state is linked to an algebraic condition of the Laplacian matrix of the network. Through numerics and analysis, we show how the addition of random shortcuts translates into improved network synchronizability. Applied to networks of low redundancy, the small-world route produces synchronizability more efficiently than standard deterministic graphs, purely random graphs, and ideal constructive schemes. However, the small-world property does not guarantee synchronizability: the synchronization threshold lies within the boundaries, but linked to the end of the small-world region.

Single-cell consensus clustering (SC3) provides user-friendly, robust and accurate cell clustering as well as downstream analysis for single-cell RNA-seq data. Single-cell RNA-seq enables the quantitative characterization of cell types based on global transcriptome profiles. We present single-cell consensus clustering (SC3), a user-friendly tool for unsupervised clustering, which achieves high accuracy and robustness by combining multiple clustering solutions through a consensus approach ( http://bioconductor.org/packages/SC3 ). We demonstrate that SC3 is capable of identifying subclones from the transcriptomes of neoplastic cells collected from patients.

Phenotypic cell-to-cell variability within clonal populations may be a manifestation of 'gene expression noise', or it may reflect stable phenotypic variants. Such 'non-genetic cell individuality' can arise from the slow fluctuations of protein levels in mammalian cells. These fluctuations produce persistent cell individuality, thereby rendering a clonal population heterogeneous. However, it remains unknown whether this heterogeneity may account for the stochasticity of cell fate decisions in stem cells. Here we show that in clonal populations of mouse haematopoietic progenitor cells, spontaneous 'outlier' cells with either extremely high or low expression levels of the stem cell marker Sca-1 (also known as Ly6a; ref. 9) reconstitute the parental distribution of Sca-1 but do so only after more than one week. This slow relaxation is described by a gaussian mixture model that incorporates noise-driven transitions between discrete subpopulations, suggesting hidden multi-stability within one cell type. Despite clonality, the Sca-1 outliers had distinct transcriptomes. Although their unique gene expression profiles eventually reverted to that of the median cells, revealing an attractor state, they lasted long enough to confer a greatly different proclivity for choosing either the erythroid or the myeloid lineage. Preference in lineage choice was associated with increased expression of lineage-specific transcription factors, such as a >200-fold increase in Gata1 (ref. 10) among the erythroid-prone cells, or a >15-fold increased PU.1 (Sfpi1) (ref. 11) expression among myeloid-prone cells. Thus, clonal heterogeneity of gene expression level is not due to independent noise in the expression of individual genes, but reflects metastable states of a slowly fluctuating transcriptome that is distinct in individual cells and may govern the reversible, stochastic priming of multipotent progenitor cells in cell fate decision.

The complexity of biological, social, and engineering networks makes it desirable to find natural partitions into clusters (or communities) that can provide insight into the structure of the overall system and even act as simplified functional descriptions. Although methods for community detection abound, there is a lack of consensus on how to quantify and rank the quality of partitions. We introduce here the stability of a partition, a measure of its quality as a community structure based on the clustered autocovariance of a dynamic Markov process taking place on the network. Because the stability has an intrinsic dependence on time scales of the graph, it allows us to compare and rank partitions at each time and also to establish the time spans over which partitions are optimal. Hence the Markov time acts effectively as an intrinsic resolution parameter that establishes a hierarchy of increasingly coarser communities. Our dynamical definition provides a unifying framework for several standard partitioning measures: modularity and normalized cut size can be interpreted as one-step time measures, whereas Fiedler’s spectral clustering emerges at long times. We apply our method to characterize the relevance of partitions over time for constructive and real networks, including hierarchical graphs and social networks, and use it to obtain reduced descriptions for atomic-level protein structures over different time scales.

Abstract Using single-cell RNA-seq (scRNA-seq), the full transcriptome of individual cells can be acquired, enabling a quantitative cell-type characterisation based on expression profiles. However, due to the large variability in gene expression, identifying cell types based on the transcriptome remains challenging. We present Single-Cell Consensus Clustering (SC3), a tool for unsupervised clustering of scRNA-seq data. SC3 achieves high accuracy and robustness by consistently integrating different clustering solutions through a consensus approach. Tests on twelve published datasets show that SC3 outperforms five existing methods while remaining scalable, as shown by the analysis of a large dataset containing 44,808 cells. Moreover, an interactive graphical implementation makes SC3 accessible to a wide audience of users, and SC3 aids biological interpretation by identifying marker genes, differentially expressed genes and outlier cells. We illustrate the capabilities of SC3 by characterising newly obtained transcriptomes from subclones of neoplastic cells collected from patients.

A bstract Inhibiting the main protease of SARS-CoV-2 is of great interest in tackling the COVID-19 pandemic caused by the virus. Most efforts have been centred on inhibiting the binding site of the enzyme. However, considering allosteric sites, distant from the active or orthosteric site, broadens the search space for drug candidates and confers the advantages of allosteric drug targeting. Here, we report the allosteric communication pathways in the main protease dimer by using two novel fully atomistic graph theoretical methods: Bond-to-bond propensity analysis, which has been previously successful in identifying allosteric sites without a priori knowledge in benchmark data sets, and, Markov transient analysis, which has previously aided in finding novel drug targets in catalytic protein families. We further score the highest ranking sites against random sites in similar distances through statistical bootstrapping and identify four statistically significant putative allosteric sites as good candidates for alternative drug targeting.

Abstract A signal mixer made of a transistor or a diode facilitates rich computation, which has been the building block of modern telecommunications. The mixing produces new signals at the sum and difference frequencies of the input, thereby enabling powerful operations such as frequency conversion (aka heterodyning), phase detection, and multiplexing. Here, we report that a neural cell is also a signal mixer. We found through ex-vivo and in-vivo whole-cell measurements that neurons mix exogenous (controlled) and endogenous (spontaneous) subthreshold membrane potential oscillations, producing new oscillation frequencies. We show, using pharmacological manipulation, that the neural mixing originates in the voltage-gated ion channels. Furthermore, we demonstrate that the neural mixing dynamic is evident in human brain activity and is associated with cognitive functions. We found that the human electroencephalogram (EEG) displays distinct clusters of local and inter-region mixing interactions. By quantifying the strength of these interactions before a task, we show that converting the salient posterior alpha-beta oscillations into gamma-band oscillations regulates the visual attention state. Neural circuit oscillations have been observed in nearly every cognitive domain and species, and abnormal spectra of neural oscillations have been found in almost all brain disorders. Signal mixing enables individual neurons to actively sculpt the spectrum of their circuit oscillations and utilize them for computational operations, which have only been seen in modern telecommunication until now.

A signal mixer facilitates rich computation, which has been the building block of modern telecommunication. This frequency mixing produces new signals at the sum and difference frequencies of input signals, enabling powerful operations such as heterodyning and multiplexing. Here, we report that a neuron is a signal mixer. We found through ex vivo and in vivo whole-cell measurements that neurons mix exogenous (controlled) and endogenous (spontaneous) subthreshold membrane potential oscillations, producing new oscillation frequencies, and that neural mixing originates in voltage-gated ion channels. Furthermore, we demonstrate that mixing is evident in human brain activity and is associated with cognitive functions. We found that the human electroencephalogram displays distinct clusters of local and inter-region mixing and that conversion of the salient posterior alpha-beta oscillations into gamma-band oscillations regulates visual attention. Signal mixing may enable individual neurons to sculpt the spectrum of neural circuit oscillations and utilize them for computational operations.

Motile organisms often use finite spatial perception of their surroundings to navigate and search their habitats. Yet standard models of search are usually based on purely local sensory information. To model how a finite perceptual horizon affects ecological search, we propose a framework for optimal navigation that combines concepts from random walks and optimal control theory. We show that, while local strategies are optimal on asymptotically long and short search times, finite perception yields faster convergence and increased search efficiency over transient time scales relevant in biological systems. The benefit of the finite horizon can be maintained by the searchers tuning their response sensitivity to the length scale of the stimulant in the environment, and is enhanced when the agents interact as a result of increased consensus within subpopulations. Our framework sheds light on the role of spatial perception and transients in search movement and collective sensing of the environment.

Abstract Aberrant neural oscillations hallmark numerous brain disorders. Here, we first report a method to track the phase of neural oscillations in real-time via endpoint-corrected Hilbert transform (ecHT) that mitigates the characteristic Gibbs distortion. We then used ecHT to show that the aberrant neural oscillation that hallmarks essential tremor (ET) syndrome, the most common adult movement disorder, can be noninvasively suppressed via electrical stimulation of the cerebellum phase-locked to the tremor. The tremor suppression is sustained after the end of the stimulation and can be phenomenologically predicted. Finally, using feature-based statistical-learning and neurophysiological-modelling we show that the suppression of ET is mechanistically attributed to a disruption of the temporal coherence of the oscillation via perturbation of the tremor generating a cascade of synchronous activity in the olivocerebellar loop. The suppression of aberrant neural oscillation via phase-locked driven disruption of temporal coherence may represent a powerful neuromodulatory strategy to treat brain disorders.