Constrained spherical deconvolution (CSD) has become one of the most widely used methods to extract white matter (WM) fibre orientation information from diffusion-weighted MRI (DW-MRI) data, overcoming the crossing fibre limitations inherent in the diffusion tensor model. It is routinely used to obtain high quality fibre orientation distribution function (fODF) estimates and fibre tractograms and is increasingly used to obtain apparent fibre density (AFD) measures. Unfortunately, CSD typically only supports data acquired on a single shell in q-space. With multi-shell data becoming more and more prevalent, there is a growing need for CSD to fully support such data. Furthermore, CSD can only provide high quality fODF estimates in voxels containing WM only. In voxels containing other tissue types such as grey matter (GM) and cerebrospinal fluid (CSF), the WM response function may no longer be appropriate and spherical deconvolution produces unreliable, noisy fODF estimates. The aim of this study is to incorporate support for multi-shell data into the CSD approach as well as to exploit the unique b-value dependencies of the different tissue types to estimate a multi-tissue ODF. The resulting approach is dubbed multi-shell, multi-tissue CSD (MSMT-CSD) and is compared to the state-of-the-art single-shell, single-tissue CSD (SSST-CSD) approach. Using both simulations and real data, we show that MSMT-CSD can produce reliable WM/GM/CSF volume fraction maps, directly from the DW data, whereas SSST-CSD has a tendency to overestimate the WM volume in voxels containing GM and/or CSF. In addition, compared to SSST-CSD, MSMT-CSD can substantially increase the precision of the fODF fibre orientations and reduce the presence of spurious fODF peaks in voxels containing GM and/or CSF. Both effects translate into more reliable AFD measures and tractography results with MSMT-CSD compared to SSST-CSD.

Alzheimer's disease is increasingly considered a large-scale network disconnection syndrome, associated with progressive aggregation of pathological proteins, cortical atrophy, and functional disconnections between brain regions. These pathological changes are posited to arise in a stereotypical spatiotemporal manner, targeting intrinsic networks in the brain, most notably the default mode network. While this network-specific disruption has been thoroughly studied with functional neuroimaging, changes to specific white matter fibre pathways within the brain's structural networks have not been closely investigated, largely due to the challenges of modelling complex white matter structure. Here, we applied a novel technique known as 'fixel-based analysis' to comprehensively investigate fibre tract-specific differences at a within-voxel level (called 'fixels') to assess potential axonal loss in subjects with Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. We hypothesized that patients with Alzheimer's disease would exhibit extensive degeneration across key fibre pathways connecting default network nodes, while patients with mild cognitive impairment would exhibit selective degeneration within fibre pathways connecting regions previously identified as functionally implicated early in Alzheimer's disease. Diffusion MRI data from Alzheimer's disease (n = 49), mild cognitive impairment (n = 33), and healthy elderly control subjects (n = 95) were obtained from the Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle study of ageing. We assessed microstructural differences in fibre density, and macrostructural differences in fibre bundle morphology using fixel-based analysis. Whole-brain analysis was performed to compare groups across all white matter fixels. Subsequently, we performed a tract of interest analysis comparing fibre density and cross-section across 11 selected white matter tracts, to investigate potentially subtle degeneration within fibre pathways in mild cognitive impairment, initially by clinical diagnosis alone, and then by including amyloid status (i.e. a positive or negative amyloid PET scan). Our whole-brain analysis revealed significant white matter loss manifesting both microstructurally and macrostructurally in Alzheimer's disease patients, evident in specific fibre pathways associated with default mode network nodes. Reductions in fibre density and cross-section in mild cognitive impairment patients were only exhibited within the posterior cingulum when statistical analyses were limited to tracts of interest. Interestingly, these degenerative changes did not appear to be associated with high amyloid accumulation, given that amyloid-negative, but not positive, mild cognitive impairment subjects exhibited subtle focal left posterior cingulum deficits. The findings of this study demonstrated a stereotypical distribution of white matter degeneration in patients with Alzheimer's disease, which was in line with canonical findings from other imaging modalities, and with a network-based conceptualization of the disease.

ABSTRACT Diffusion-weighted magnetic resonance imaging (dMRI) has become the primary method for non-invasively studying the organization of white matter in the human brain. While many dMRI acquisition sequences have been developed, they all sample q-space in order to characterize water diffusion. Numerous software platforms have been developed for processing dMRI data, but most work on only a subset of sampling schemes or implement only parts of the processing workflow. Reproducible research and comparisons across dMRI methods are hindered by incompatible software, diverse file formats, and inconsistent naming conventions. Here we introduce QSIPrep, an integrative software platform for the processing of diffusion images that is compatible with nearly all dMRI sampling schemes. Drawing upon a diverse set of software suites to capitalize upon their complementary strengths, QSIPrep automatically applies best practices for dMRI preprocessing, including denoising, distortion correction, head motion correction, coregistration, and spatial normalization. Throughout, QSIPrep provides both visual and quantitative measures of data quality as well as “glass-box” methods reporting. Taken together, these features facilitate easy implementation of best practices for processing of diffusion images while simultaneously ensuring reproducibility.

Abstract Objectives To investigate the timeframe prior to symptom onset when cortico-basal ganglia white matter (WM) loss begins in premanifest Huntington’s disease (preHD), and which striatal and thalamic sub-region WM tracts are most vulnerable. Methods We performed fixel-based analysis, which allows resolution of crossing WM fibres at the voxel level, on diffusion tractography derived WM tracts of striatal and thalamic sub-regions in two independent cohorts; TrackON-HD, which included 72 preHD (approx. 11 years before disease onset) and 85 controls imaged at three time points over two years; and the HD young adult study (HD-YAS), which included 54 preHD (approx. 25 years before disease onset) and 53 controls, imaged at one time point. Group differences in fibre density and cross section (FDC) were investigated. Results We found no significant group differences in cortico-basal ganglia sub-region FDC in preHD gene carriers 25 years before onset. In gene carriers 11 years before onset, there were reductions in striatal (limbic and caudal motor) and thalamic (premotor, motor and sensory) FDC at baseline, with no significant change over 2 years. Caudal motor-striatal, pre-motor-thalamic, and primary motor-thalamic FDC at baseline, showed significant correlations with the Unified Huntington’s disease rating scale (UHDRS) total motor score (TMS). Limbic cortico-striatal FDC and apathy were also significantly correlated. Conclusions Our findings suggest that the initiation of disease modifying therapies 25 years before onset could protect these important brain networks from undergoing neurodegeneration and highlight selectively vulnerable sub-regions of the striatum and thalamus that may be important targets for future therapies.

Abstract Brain tumor patients scheduled for tumor resection often face significant uncertainty, as the outcome of neurosurgery is difficult to predict at the individual patient level. Recently, computational modeling of brain activity using so-called brain network models has been introduced as a promising tool for this purpose. However, brain network models first have to be validated, before they can be used to predict brain dynamics. In prior work, we optimized individual brain network model parameters to maximize the fit with empirical brain activity. In this study, we extend this line of research by examining the stability of fitted parameters before and after tumor resection, and compare it with baseline parameter variability using data from healthy control subjects. Based on these findings, we perform the first “virtual neurosurgery” analyses to evaluate the potential of brain network modeling in predicting brain dynamics after tumor resection. We find that brain network model parameters are relatively stable over time in brain tumor patients who underwent tumor resection, compared with baseline variability in healthy control subjects. In addition, we identify several robust associations between individually optimized model parameters, structural network topology and cognitive performance from pre-to post-operative assessment. Concerning the virtual neurosurgery analyses, we obtain promising results in some patients, whereas the predictive accuracy of the currently applied model is poor in others. These findings reveal interesting avenues for future research, as well as important limitations that warrant further investigation.

Abstract Fronto-temporal dementia (FTD) is a neurodegenerative disease characterized by focal atrophy of the gray matter (GM), especially in the frontal and temporal regions. Recent studies suggest a framework where white matter (WM) atrophy plays an important role in FTD pathophysiology. However, these studies often overlook the fact that WM tracts bridging different brain regions may have different vulnerabilities to the disease and the relative contribution of GM atrophy to this WM model, resulting in a less comprehensive understanding of the relationship between clinical symptoms and pathology. Here, by leveraging the sensitivity of advanced diffusion MRI modelling and metrics to precise white matter microstructural properties, we aim to clarify the relative contributions of WM fibers and GM atrophy to the cognitive symptoms typically found in FTD. A total of 155 participant from the Frontotemporal Lobar Degeneration Neuroimaging Initiative (FTLDNI) were analysed, including 68 normal elderly controls (CN), 28 behavioral variants (BV), 26 sematic variants (SV) and 30 progressive non fluent aphasia variants (PNFA) of FTD. Diffusion MRI analysis was performed using two complementary techniques: whole brain fixel-based analysis (FBA) and structural connectivity based on probabilistic tractography. Whole brain GM atrophy was assessed using voxel-based morphometry (VBM). Using a common factor analysis to extract a semantic and an executive factor, we aim to test the relative contribution of WM and GM of specific tracts in predicting cognition. We found that semantic symptoms were mainly dependent on short-range WM fiber disruption, while damage to long-range WM fibers was preferentially associated to executive dysfunction with the GM contribution to cognition being predominant for local processing. Our results support the importance of the disruption of specific WM tracts to the core cognitive symptoms associated with FTD. As large-scale WM tracts, which are particularly vulnerable to vascular disease, were highly associated with executive dysfunction, our findings highlight the importance of controlling for risk factors associated with deep white matter disease, such as vascular risk factors, in patients with FTD in order not to potentiate underlying executive dysfunction.

Recent neurodevelopmental research supports the contribution of pubertal stage to local and global grey and white matter remodelling. Little is known, however, about white matter microstructural alterations at pubertal onset. This study investigated differences in white matter properties between pre-pubertal and pubertal children using whole brain fixel-based analysis (FBA) of the microscopic density and macroscopic cross-section of fibre bundles. Diffusion-weighted imaging data were acquired for 74 typically developing children (M=10.4, SD=0.43 years, 31 female) at 3.0T (60 diffusion gradient directions, b-value=2800 s/mm2). Group comparisons of fibre density (FD) and fibre cross-section (FC) were made between age-matched pre-pubertal and pubertal groups, and post-hoc analyses were performed on regions of interest (ROIs) defined in the splenium, body and genu of the corpus callosum. Significant fixel-wise differences in FD were observed between the pubertal groups, where the pubertal group had significantly higher FD compared with age-matched pre-pubertal children, localised to the posterior corpus callosum. Post-hoc analyses on mean FD in the corpus callosum ROIs revealed group differences between the pubertal groups in the splenium, but not body or genu. The observed higher apparent fibre density in the splenium suggests that pubertal onset coincides with white matter differences explained by increasing axon diameter. This may be an important effect to account for over pubertal development, particularly for group studies where age-matched clinical and typical populations may be at various stages of puberty.

Abstract Despite the typical symmetrical appearance of the human brain, several functional and structural asymmetries have been reported. Language is the most commonly described lateralised cognitive function, relying relatively more on the left hemisphere in over 90% of the population. This is in line with white matter studies which have revealed leftwards lateralisation of the arcuate fasciculus, a white matter tract that connects important language-related regions. Most research to date examining the structure-function relationship of language lateralisation only included people showing a left language hemisphere dominance. As such, the reported correlations do not allow for inferences of relationships between the directions of functional and structural lateralisation of language. In this work, we applied a state-of-the-art “fixel-based” analysis approach, which allows to statistically analyse white matter micro- and macrostructure on a fibre-specific level. To study lateralisation using this framework, we defined a bespoke fibre-specific laterality index which allowed us to examine whole-brain white matter asymmetries in samples of participants with left and right language dominance (LLD and RLD respectively). Both groups showed similar extensive and intricate patterns of significant white matter lateralisation. Few group differences were found between both groups, with a similar leftwards lateralisation of the arcuate fasciculus, regardless of functional language lateralisation of the participants. A significant group difference of lateralisation was detected in the forceps minor, with a leftwards lateralisation in LLD and rightwards lateralisation for the RLD group. In conclusion, we showed that fixel-based analysis of fibre-specific lateralisation indices is an effective approach to study white matter asymmetries. Our results suggest that the lateralisation of language functioning and the arcuate fasciculus are driven by independent biases. The exact relationship between forceps minor asymmetry and language dominance could be an interesting subject of future studies.

Background: The brains white matter undergoes profound changes during early childhood, which are believed to underlie the rapid development of cognitive and behavioral skills during this period. Neurite density, and complexity of axonal projections, have been shown to change across the life span, though changes during early childhood are poorly characterized. Here, we utilize neurite orientation dispersion and density imaging (NODDI) to investigate maturational changes in tract-wise neurite density index (NDI) and orientation dispersion index (ODI) during early childhood. Additionally, we assess hemispheric asymmetry of tract-wise NDI and ODI values, and longitudinal changes. Methods: Two sets of diffusion weighted images (DWI) with different diffusion-weighting were collected from 125 typically developing children scanned at baseline (N=125; age range=4.14-7.29; F/M=73/52), 6-month (N=8; F/M=8/0), and 12-month (N=52; F/M=39/13) timepoints. NODDI and template-based tractography using constrained spherical deconvolution were utilized to calculate NDI and ODI values for major white matter tracts. Mixed-effects models controlling for sex, handedness, and in-scanner head motion were utilized to assess developmental changes in tract-wise NDI and ODI. Paired t-tests were used to assess interhemispheric differences in tract-wise NDI and ODI values and longitudinal changes in cross-sectional and 12-month longitudinal analyses, respectively. Results: Maturational increases in NDI were seen in all major white matter tracts, though we did not observe the expected tract-wise pattern of maturational rates (e.g. fast commissural/projection and slow frontal/temporal tract change). ODI did not change significantly with age in any tract. We observed higher cross-sectional NDI and ODI values in the right as compared to the left hemisphere for most tracts, but no hemispheric asymmetry for longitudinal changes. Conclusions: These findings suggest that neurite density, but not orientation dispersion, increases with age during early childhood. In relation to NDI growth trends reported in infancy and late-childhood, our results suggest that early childhood may be a transitional period for neurite density maturation wherein commissural/projection fibers are approaching maturity, maturation in long range association fibers is increasing, and changes in limbic/frontal fibers remain modest. Rightward asymmetry in NDI and ODI values, but not longitudinal changes, suggests that rightward asymmetry of neurite density and orientation dispersion is established prior to age 4.

Purpose: Several recent studies have utilized a 3-tissue constrained spherical deconvolution pipeline to obtain quantitative metrics of brain tissue microstructure from diffusion-weighted MRI data. The three tissue compartments, comprising white matter-, grey matter-, and CSF-like (free water) signals, are potentially useful in the evaluation of brain microstructure in a range of pathologies. However, the reliability and long-term stability of these metrics has not yet been evaluated. Methods: This study examined estimates of whole brain microstructure for the three tissue compartments, in three separate test-retest cohorts. Each cohort has different lengths of time between baseline and retest, ranging from within the same scanning session in the shortest interval to three months in the longest interval. Each cohort was also collected with different acquisition parameters. Results: The CSF-like compartment displayed the greatest reliability across all cohorts, with intraclass correlation coefficient (ICC) values being above 0.95 in each cohort. White matter-like and grey matter-like compartments both demonstrated very high reliability in the immediate cohort (both ICC>0.90), however this declined in the 3 month interval cohort to both compartments having ICC>0.80. Regional CSF-like signal fraction was examined in bilateral hippocampus and had an ICC>0.80 in each cohort. Conclusion: The 3-tissue CSD techniques provide reliable and stable estimates of tissue microstructure composition, up to 3 months longitudinally in a control population. This forms an important basis for further investigations utilizing 3-tissue CSD techniques to track changes in microstructure across a variety of brain pathologies.