Summary

 DNA damage repair (DDR) pathways modulate cancer risk, progression, and therapeutic response. We systematically analyzed somatic alterations to provide a comprehensive view of DDR deficiency across 33 cancer types. Mutations with accompanying loss of heterozygosity were observed in over 1/3 of DDR genes, including TP53 and BRCA1/2. Other prevalent alterations included epigenetic silencing of the direct repair genes EXO5, MGMT, and ALKBH3 in ∼20% of samples. Homologous recombination deficiency (HRD) was present at varying frequency in many cancer types, most notably ovarian cancer. However, in contrast to ovarian cancer, HRD was associated with worse outcomes in several other cancers. Protein structure-based analyses allowed us to predict functional consequences of rare, recurrent DDR mutations. A new machine-learning-based classifier developed from gene expression data allowed us to identify alterations that phenocopy deleterious TP53 mutations. These frequent DDR gene alterations in many human cancers have functional consequences that may determine cancer progression and guide therapy.

Aneuploidy, whole chromosome or chromosome arm imbalance, is a near-universal characteristic of human cancers. In 10,522 cancer genomes from The Cancer Genome Atlas, aneuploidy was correlated with TP53 mutation, somatic mutation rate, and expression of proliferation genes. Aneuploidy was anti-correlated with expression of immune signaling genes, due to decreased leukocyte infiltrates in high-aneuploidy samples. Chromosome arm-level alterations show cancer-specific patterns, including loss of chromosome arm 3p in squamous cancers. We applied genome engineering to delete 3p in lung cells, causing decreased proliferation rescued in part by chromosome 3 duplication. This study defines genomic and phenotypic correlates of cancer aneuploidy and provides an experimental approach to study chromosome arm aneuploidy.

We conducted the largest investigation of predisposition variants in cancer to date, discovering 853 pathogenic or likely pathogenic variants in 8% of 10,389 cases from 33 cancer types. Twenty-one genes showed single or cross-cancer associations, including novel associations of SDHA in melanoma and PALB2 in stomach adenocarcinoma. The 659 predisposition variants and 18 additional large deletions in tumor suppressors, including ATM, BRCA1, and NF1, showed low gene expression and frequent (43%) loss of heterozygosity or biallelic two-hit events. We also discovered 33 such variants in oncogenes, including missenses in MET, RET, and PTPN11 associated with high gene expression. We nominated 47 additional predisposition variants from prioritized VUSs supported by multiple evidences involving case-control frequency, loss of heterozygosity, expression effect, and co-localization with mutations and modified residues. Our integrative approach links rare predisposition variants to functional consequences, informing future guidelines of variant classification and germline genetic testing in cancer.

We analyzed molecular data on 2,579 tumors from The Cancer Genome Atlas (TCGA) of four gynecological types plus breast. Our aims were to identify shared and unique molecular features, clinically significant subtypes, and potential therapeutic targets. We found 61 somatic copy-number alterations (SCNAs) and 46 significantly mutated genes (SMGs). Eleven SCNAs and 11 SMGs had not been identified in previous TCGA studies of the individual tumor types. We found functionally significant estrogen receptor-regulated long non-coding RNAs (lncRNAs) and gene/lncRNA interaction networks. Pathway analysis identified subtypes with high leukocyte infiltration, raising potential implications for immunotherapy. Using 16 key molecular features, we identified five prognostic subtypes and developed a decision tree that classified patients into the subtypes based on just six features that are assessable in clinical laboratories.

This integrated, multiplatform PanCancer Atlas study co-mapped and identified distinguishing molecular features of squamous cell carcinomas (SCCs) from five sites associated with smoking and/or human papillomavirus (HPV). SCCs harbor 3q, 5p, and other recurrent chromosomal copy-number alterations (CNAs), DNA mutations, and/or aberrant methylation of genes and microRNAs, which are correlated with the expression of multi-gene programs linked to squamous cell stemness, epithelial-to-mesenchymal differentiation, growth, genomic integrity, oxidative damage, death, and inflammation. Low-CNA SCCs tended to be HPV(+) and display hypermethylation with repression of TET1 demethylase and FANCF, previously linked to predisposition to SCC, or harbor mutations affecting CASP8, RAS-MAPK pathways, chromatin modifiers, and immunoregulatory molecules. We uncovered hypomethylation of the alternative promoter that drives expression of the ΔNp63 oncogene and embedded miR944. Co-expression of immune checkpoint, T-regulatory, and Myeloid suppressor cells signatures may explain reduced efficacy of immune therapy. These findings support possibilities for molecular classification and therapeutic approaches.

SUMMARY The phenotype of a cell and its underlying molecular state is strongly influenced by extracellular signals, including growth factors, hormones, and extracellular matrix. While these signals are normally tightly controlled, their dysregulation leads to phenotypic and molecular states associated with diverse diseases. To develop a detailed understanding of the linkage between molecular and phenotypic changes, we generated a comprehensive dataset that catalogs the transcriptional, proteomic, epigenomic and phenotypic responses of MCF10A mammary epithelial cells after exposure to the ligands EGF, HGF, OSM, IFNG, TGFB and BMP2. Systematic assessment of the molecular and cellular phenotypes induced by these ligands comprise the LINCS Microenvironment (ME) perturbation dataset, which has been curated and made publicly available for community-wide analysis and development of novel computational methods ( synapse.org/LINCS_MCF10A ). In illustrative analyses, we demonstrate how this dataset can be used to discover functionally related molecular features linked to specific cellular phenotypes.

Abstract Expanding access to precision medicine will increasingly require that patient biometrics can be measured in remote care settings. VO 2 max, the maximum volume of oxygen usable during intense exercise, is one of the most predictive biometric risk factors for cardiovascular disease, frailty, and overall mortality. 1,2 However, VO 2 max measurements are rarely performed in clinical care or large-scale epidemiologic studies due to the high cost, participant burden, and need for specialized laboratory equipment and staff. 3,4 To overcome these barriers, we developed two smartphone sensor-based protocols for estimating VO 2 max: a generalization of a 12-minute run test (12-MRT) and a submaximal 3-minute step test (3-MST). In laboratory settings, Lins concordance for these two tests relative to gold standard VO 2 max testing was p c =0.66 for 12-MRT and p c =0.61 for 3-MST. Relative to “silver standards” 5 (Cooper/Tecumseh protocols), concordance was p c =0.96 and p c =0.94, respectively. However, in remote settings, 12-MRT was significantly less concordant with gold standard ( p c =0.25) compared to 3-MST ( p c =0.61), though both had high test-retest reliability (ICC=0.88 and 0.86, respectively). These results demonstrate the importance of real-world evidence for validation of digital health measurements. In order to validate 3-MST in a broadly representative population in accordance with the All of Us Research Program 6 for which this measurement was developed, the camera-based heart rate measurement was investigated for potential bias. No systematic measurement error was observed that corresponded to skin pigmentation level, operating system, or cost of the phone used. The smartphone-based 3-MST protocol, here termed Heart Snapshot , maintained fidelity across demographic variation in age and sex, across diverse skin pigmentation, and between iOS and Android implementations of various smartphone models. The source code for these smartphone measurements, along with the data used to validate them, 6 are openly available to the research community.

ABSTRACT Motivation Late onset Alzheimers disease (LOAD) is currently a disease with no known effective treatment options. To address this, there have been a recent surge in the generation of multi-modality data (Hodes and Buckholtz, 2016; Mueller et al ., 2005) to understand the biology of the disease and potential drivers that causally regulate it. However, most analytic studies using these data-sets focus on uni-modal analysis of the data. Here we propose a data-driven approach to integrate multiple data types and analytic outcomes to aggregate evidences to support the hypothesis that a gene is a genetic driver of the disease. The main algorithmic contributions of our paper are: i) A general machine learning framework to learn the key characteristics of a few known driver genes from multiple feature-sets and identifying other potential driver genes which have similar feature representations, and ii) A flexible ranking scheme with the ability to integrate external validation in the form of Genome Wide Association Study (GWAS) summary statistics. While we currently focus on demonstrating the effectiveness of the approach using different analytic outcomes from RNA-Seq studies, this method is easily generalizable to other data modalities and analysis types. Results We demonstrate the utility of our machine learning algorithm on two benchmark multi-view datasets by significantly outperforming the baseline approaches in predicting missing labels. We then use the algorithm to predict and rank potential drivers of Alzheimers. We show that our ranked genes show a significant enrichment for SNPs associated with Alzheimers, and are enriched in pathways that have been previously associated with the disease. Availability Source code and link to all feature sets is availabile at https://github.com/Sage-Bionetworks/EvidenceAggregatedDriverRanking . Contact ben.logsdon@sagebionetworks.org

Objective Psoriatic disease remains underdiagnosed and undertreated. We developed and validated a suite of novel, sensor-based smartphone assessments (Psorcast app) that can be self-administered to measure cutaneous and musculoskeletal signs and symptoms of psoriatic disease. Methods Participants with psoriasis (PsO) or psoriatic arthritis (PsA) and healthy controls were recruited between June 5, 2019, and November 10, 2021, at 2 academic medical centers. Concordance and accuracy of digital measures and image-based machine learning models were compared to their analogous clinical measures from trained rheumatologists and dermatologists. Results Of 104 study participants, 51 (49%) were female and 53 (51%) were male, with a mean age of 42.3 years (SD 12.6). Seventy-nine (76%) participants had PsA, 16 (15.4%) had PsO, and 9 (8.7%) were healthy controls. Digital patient assessment of percent body surface area (BSA) affected with PsO demonstrated very strong concordance (Lin concordance correlation coefficient [CCC] 0.94 [95% CI 0.91-0.96]) with physician-assessed BSA. The in-clinic and remote target plaque physician global assessments showed fair-to-moderate concordance (CCC erythema 0.72 [0.59-0.85]; CCC induration 0.72 [0.62-0.82]; CCC scaling 0.60 [0.48-0.72]). Machine learning models of hand photos taken by patients accurately identified clinically diagnosed nail PsO with an accuracy of 0.76. The Digital Jar Open assessment categorized physician-assessed upper extremity involvement, considering joint tenderness or enthesitis (AUROC 0.68 [0.47-0.85]). Conclusion The Psorcast digital assessments achieved significant clinical validity, although they require further validation in larger cohorts before use in evidence-based medicine or clinical trial settings. The smartphone software and analysis pipelines from the Psorcast suite are open source and freely available.

Mobile health, the collection of data using wearables and sensors, is a rapidly growing field in health research with many applications. Deriving validated measures of disease and severity that can be used clinically or as outcome measures in clinical trials, referred to as digital biomarkers, has proven difficult. In part due to the complicated analytical approaches necessary to develop these metrics. Here we describe the use of crowdsourcing to specifically evaluate and benchmark features derived from accelerometer and gyroscope data in two different datasets to predict the presence of Parkinson’s Disease (PD) and severity of three PD symptoms: tremor, dyskinesia and bradykinesia. Forty teams from around the world submitted features, and achieved drastically improved predictive performance for PD status (best AUROC=0.87), as well as tremor (best AUPR=0.75), dyskinesia (best AUPR=0.48) and bradykinesia (best AUPR=0.95) severity.