In this single-arm non-comparative trial, 13 patients in an Australian hospital with severe Staphylococcus aureus infections were intravenously administered a good manufacturing practice-quality preparation of three Myoviridae bacteriophages (AB-SA01) as adjunctive therapy. AB-SA01 was intravenously administered twice daily for 14 d and the clinical, haematological and blood biochemical parameters of the recipients were monitored for 90 d. The primary outcome was the assessment of safety and tolerability (that is, pain and redness at the infusion site and systemic adverse reactions, such as fever, tachycardia, hypotension, diarrhoea or abdominal pain and the development of renal or hepatic dysfunction). No adverse reactions were reported, and our data indicate that AB-SA01 administered in this way is safe in severe S. aureus infections, including infective endocarditis and septic shock. Future controlled trials will be needed to determine the efficacy of AB-SA01 but no phage resistance evolved in vivo and the measurements of bacterial and phage kinetics in blood samples suggest that 12 h dosing of 109 plaque-forming units may be a rational basis for further studies. Trial Registration: Westmead Hospital Human Research Ethics Committee HREC/17/WMEAD/275; ClinicalTrials.gov: NCT03395769 ; Clinical Trials Notification (Australian Therapeutic Goods Association): CT-2018-CTN-02372-1. An observational human clinical trial using a bacteriophage preparation showed that it was well tolerated without major adverse events in human patients with Staphylococcus aureus septicaemia.

In January 2020, a novel betacoronavirus (family Coronaviridae), named severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), was identified as the etiological agent of a cluster of pneumonia cases occurring in Wuhan City, Hubei Province, China1,2. The disease arising from SARS-CoV-2 infection, coronavirus disease 2019 (COVID-19), subsequently spread rapidly causing a worldwide pandemic. Here we examine the added value of near real-time genome sequencing of SARS-CoV-2 in a subpopulation of infected patients during the first 10 weeks of COVID-19 containment in Australia and compare findings from genomic surveillance with predictions of a computational agent-based model (ABM). Using the Australian census data, the ABM generates over 24 million software agents representing the population of Australia, each with demographic attributes of an anonymous individual. It then simulates transmission of the disease over time, spreading from specific infection sources, using contact rates of individuals within different social contexts. We report that the prospective sequencing of SARS-CoV-2 clarified the probable source of infection in cases where epidemiological links could not be determined, significantly decreased the proportion of COVID-19 cases with contentious links, documented genomically similar cases associated with concurrent transmission in several institutions and identified previously unsuspected links. Only a quarter of sequenced cases appeared to be locally acquired and were concordant with predictions from the ABM. These high-resolution genomic data are crucial to track cases with locally acquired COVID-19 and for timely recognition of independent importations once border restrictions are lifted and trade and travel resume. The combination of nearly real-time genome sequencing of SARS-CoV-2 in infected patients during the first 10 weeks of COVID-19 containment in Australia and epidemiological modeling is helping in understanding the dynamics of the COVID-19 pandemic and potentially guiding public health decisions.

Abstract The SARS-CoV-2 epidemic has rapidly spread outside China with major outbreaks occurring in Italy, South Korea and Iran. Phylogenetic analyses of whole genome sequencing data identified a distinct SARS-CoV-2 clade linked to travellers returning from Iran to Australia and New Zealand. This study highlights potential viral diversity driving the epidemic in Iran, and underscores the power of rapid genome sequencing and public data sharing to improve the detection and management of emerging infectious diseases.

Abstract In late November 2021, the World Health Organization declared the SARS-CoV-2 lineage B.1.1.529 the fifth variant of concern, Omicron. This variant has acquired 15 mutations in the receptor binding domain of the spike protein, raising concerns that Omicron could evade naturally acquired and vaccine-derived immunity. We utilized an authentic virus, multicycle neutralisation assay to demonstrate that sera collected one, three and six months post-two doses of Pfizer-BioNTech BNT162b2 has a limited ability to neutralise SARS-CoV-2. However, four weeks after a third dose, neutralising antibody titres are boosted. Despite this increase, neutralising antibody titres are reduced four-fold for Omicron compared to lineage A.2.2 SARS-CoV-2.

Abstract Importance The effect of IV administration of a bacteriophage cocktail produced under GMP conditions on patients with severe S. aureus infection, including complicated bacteraemia, endocarditis and septic shock, is unknown. Objective To assess safety and tolerability of adjunctive bacteriophage therapy in patients with severe S. aureus infections. Design, Setting, Participants Observational, open-label clinical trial of thirteen critically-ill patients admitted to a tertiary-referral hospital with S. aureus bacteraemia (including infective endocarditis, n=6) were assessed by the treating clinician and two consulting infectious diseases physicians to independently verify that routine medical and surgical therapy was optimal and that a poor outcome remained likely. Compassionate access to therapy was approved by both US and Australian regulators and by the Westmead Hospital Human Research Ethics Committee. Intervention A GMP-quality preparation of three combined Myoviridae bacteriophages with specific activity against S. aureus (AB-SA01), was administered intravenously in conjunction with optimal antibiotic therapy. Main Outcome and Measurements Physiological, haematological and biochemical markers of infection, bacterial and bacteriophage kinetics in blood, development of resistance to bacteriophages, and mortality at 28 (D28) and 90 (D90) days were measured. Main outcomes were safety and tolerability. Results Bacteriophage therapy was initiated 4-10 days after antibiotic commencement, at 10 9 plaque-forming units (PFU) twice daily. Infecting staphylococci were typical of common local subtypes. Initial input ratio of phages to bacteria in the bloodstream (MOI input ) was >100. Five of the thirteen patients died by D28 and a sixth patient suffered sudden cardiac death on D90. Bacteriophage therapy coincided with a marked reduction in staphylococcal bacterial DNA in the blood and in sepsis-associated inflammatory responses in almost all cases. No bacteriophage-attributable adverse events were identified. Development of bacteriophage resistance was not observed. Population analysis revealed no significant effect of bacteriophage therapy on the gut microflora. Conclusions and Relevance Adjunctive bacteriophage therapy appears to be safe and well-tolerated in critically ill patients with severe S. aureus infection. Two weeks of twice daily intravenous administration may be a suitable protocol. Controlled trials are needed. Trial Registration Westmead Hospital Human Research Ethics Committee approval July 11, 2017; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03395769 , AB-SA01-EAP01 (January 10, 2018); Clinical Trials Notification (Australian Therapeutic Goods Association): CT-2018-CTN-02372-1 (July 23, 2018). Key Points Question Is intravenous (IV) administration of investigational bacteriophage (phage) therapy safe and well-tolerated in patients with severe Staphylococcus aureus infection? Findings Thirteen patients with severe S. aureus infections received AB-SA01, a bacteriophage product prepared according to Good Manufacturing Practices (GMP), as adjunctive therapy to antibiotics. AB-SA01 was well-tolerated with no adverse events identified. Bacterial burden and inflammatory responses were reduced and no phage-resistant staphylococci were isolated during or after therapy. Meaning Our results will inform future randomised controlled trials assessing the antibacterial and anti-inflammatory potential of bacteriophages in the treatment of severe S. aureus infection.

Aims: To explore viral evolution during in vitro neutralisation using next generation sequencing, and to determine whether sera from individuals immunised with two doses of the Pfizer BioNTech vaccine (BNT162b2) are as effective at neutralising the SARSCoV2 variant of concern (VOC) Delta (B 1.617.2) compared to the earlier lineages Beta (B.1.351) and wildtype (lineage A.2.2) virus. Methods: Using a live virus SARSCoV2 neutralisation assay in Vero E6 cells we determined neutralising antibody titres (nAbT) in 14 participants (vaccine naive (n=2) and post second dose of BNT162b2 vaccination (n=12), median age 45 years [IQR 29 to 65], median time after second dose = 21 days [IQR 19 to 28] against three SARSCoV2 strains: wild-type, Beta and Delta. The determination of nAbT was performed by visual inspection of cytopathic effect (CPE) and inhouse quantitative reverse transcriptase real time quantitative polymerase chain reaction (RTqPCR) to confirm SARS-CoV-2 replication. A total of 110 representative samples including inoculum, neutralisation breakpoints at 72 hrs, negative and positive controls underwent genome sequencing using the Respiratory Viral Oligo Panel version 2 (RVOP) (Illumina Inc. (San Diego, United States of America)) viral enrichment and short read sequencing using (Illumina Inc. (San Diego, United States of America)),(Figure 1). Results: There was a significant reduction in nAbT observed against the Delta and Beta VOC compared with wildtype, 4.4 fold (p = >0.0006) and 2.3 fold (p = 0.0140), respectively (Figure 2). Neutralizing antibodies were not detected in one vaccinated immunosuppressed participant nor the vaccine naive participants (n=2). The highest nAbT against the SARS-CoV-2 variants investigated was obtained from a participant who was vaccinated following SARSCoV2 infection 12 months prior (Table S1). Limited consensus level mutations occurred in the SARS-CoV-2 genome of any lineage during in vitro neutralisation, however, consistent minority allele frequency variants (MFV) were detected in the SARS-CoV-2 polypeptide, spike (S) and membrane protein. Discussion: Significant reductions in nAbT post vaccination were identified, with Delta demonstrating a 4.4 fold reduction. The reduction in nAbT for the VOC Beta has been previously documented, however, limited data is available on vaccine evasion for the Delta VOC, the predominant strain currently circulating worldwide at the time. Studies in high incidence countries may not be applicable to low incidence settings such as Australia as nAbT may be significantly higher in vaccine recipients previously infected with SARSCoV2, as seen in our cohort. Monitoring viral evolution is critical to evaluate the impact of novel SARSCoV2 variants on vaccine effectiveness as mutational profiles in the sub-consensus genome could indicate increases in transmissibility, virulence or allow the development of antiviral resistance.

Community transmission of the new coronavirus SARS-CoV-2 is a major public health concern that remains difficult to assess. We present a genomic survey of SARS-CoV-2 from a during the first 10 weeks of COVID-19 activity in New South Wales, Australia. Transmission events were monitored prospectively during the critical period of implementation of national control measures. SARS-CoV-2 genomes were sequenced from 209 patients diagnosed with COVID-19 infection between January and March 2020. Only a quarter of cases appeared to be locally acquired and genomic-based estimates of local transmission rates were concordant with predictions from a computational agent-based model. This convergent assessment indicates that genome sequencing provides key information to inform public health action and has improved our understanding of the COVID-19 evolution from outbreak to epidemic.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.